O fenômeno da excitotoxicidade resulta da ativação excessiva da neurotransmissão glutamatérgica, onde pode ocorrer degeneração neuronal em algumas regiões específicas do SNC, sendo o receptor NMDA o principal canal envolvido na morte neuronal.

A administração aguda de etanolVeja álcool. produz uma diminuição significativa na concentração de Ca2+, enquanto o uso crônico dessa drogaUm termo de uso variado. Em medicina, refere-se a qualquer substância com o potencial de prevenir ou curar doenças ou aumentar o bem estar físico ou mental; em farmacologia, refere-se a qualquer agente químico que altera os processos bioquímicos e fisiológicos de tecidos ou organismos. Portanto, droga é uma substância que é, ou pode ser, incluída numa farmacopéia. Na linguagem comum, o termo se refere especificamente a drogas psicoativas e em geral ainda mais especificamente às drogas ilícitas, as quais têm um uso não médico além de qualquer uso médico. As classificações profissionais (por exemplo: “álcool e outras drogas”) normalmente procuram indicar que a cafeína, o tabaco, o álcool e outras substâncias de uso habi­tual não médico sejam também enquadradas como drogas, na medida em que elas são consumidas, pelo menos em parte, por seus efeitos psicoativos. sensibiliza neurônios hipocampais à excitotoxicidade mediada por receptores NMDA.

Muitos compostos novos como, por exemplo, abecarnil e tiaprida têm sido desenvolvidos para ajudar no tratamento da síndrome de dependência(F1x.2)Um conjunto de fenômenos comportamentais, cognitivos e fisiológicos que podem se desenvolver após o uso repetido de uma dada substância. Esses fenômenos incluem de maneira característica um forte desejo de utilizar a droga, o controle prejudicado sobre o seu uso, o uso persistente a despeito das conseqüências prejudiciais, a prioridade ao uso da droga sobre outras atividades e obrigações, um aumento da tolerância e reações físicas de privação quando o uso da droga é interrompido. Faz-se o diagnóstico da síndrome de depen­dência, de acordo com a CID-10, quando três ou mais dos seis critérios especificados tiverem ocorrido no prazo de um ano.A síndrome de dependência pode referir-se a uma substância específica (por exemplo, tabaco, álcool ou diazepam), a uma classe de substâncias (por exemplo, opióides), ou a um espectro mais amplo de substâncias farmacologicamente diferentes.Veja também:adicção a droga ou a álcool; alcoolismo; depen­dência; transtornos por uso de substância psicoativa ao etanol. Essas drogasUm termo de uso variado. Em medicina, refere-se a qualquer substância com o potencial de prevenir ou curar doenças ou aumentar o bem estar físico ou mental; em farmacologia, refere-se a qualquer agente químico que altera os processos bioquímicos e fisiológicos de tecidos ou organismos. Portanto, droga é uma substância que é, ou pode ser, incluída numa farmacopéia. Na linguagem comum, o termo se refere especificamente a drogas psicoativas e em geral ainda mais especificamente às drogas ilícitas, as quais têm um uso não médico além de qualquer uso médico. As classificações profissionais (por exemplo: “álcool e outras drogas”) normalmente procuram indicar que a cafeína, o tabaco, o álcool e outras substâncias de uso habi­tual não médico sejam também enquadradas como drogas, na medida em que elas são consumidas, pelo menos em parte, por seus efeitos psicoativos. atuam, respectivamente, como agonistaUma substância que age no receptor neuronal e produz efeitos semelhantes aos de uma substância de referência; por exemplo, a metadona é um agonista semelhante à morfina nos receptores de opióides. parcial na síndrome de abstinência(F1x.3)Um grupo de sintomas de configuração e gravidade variáveis que ocorrem após a cessação ou redução do uso de uma substância psicoativa que vinha sendo usada repetidamente e geralmente após um longo período e/ou em altas doses. A síndrome pode ser acompa­nhada por sinais de alterações físiológicas.A síndrome de abstinência é um dos indicadores da síndrome de dependência. Também é uma característica distintiva do signifi­cado mais estrito do termo dependência.O início e o curso da síndrome de abstinência são limitados no tempo e são relacionados ao tipo de substância e à dose que vinham sendo usadas imediatamente antes da interrupção ou da redução do uso. Tipicamente, as características da síndrome são opostas às da intoxicação aguda.A síndrome de abstinência do álcool é caracterizada por tremores, sudorese, ansiedade, agitação, depressão, náusea e mal estar. Ocorre entre 6-48 horas após a interrupção do consumo de álcool e, quando não complicada, termina em 2-5 dias. Pode complicar-se por convulsões tipo grande mal e progredir para um delirium (conhe­cido como delirium tremens).As síndromes de abstinência de sedativos têm várias caracterís­ticas comuns com a abstinência do álcool, mas podem também incluir dores musculares e espasmos, distorções perceptivas e distorções da imagem corporal.A abstinência de opióides é acompanhada de rinorréia (secreção nasal), lacrimejamento (excesso de formação de lágrimas), dores musculares, calafrios, arrepios e, após 24-48 horas, cãibras abdominais e musculares. O comportamento de busca da droga é proeminente e continua após a diminuição dos sintomas físicos.A abstinência de estimulantes (crash) não é tão bem definida quanto às síndromes de abstinência de substâncias depressoras do sistema nervoso central; a depressão é proeminente e acompanhada por mal-estar, inércia e instabilidade.Veja também:ressaca.Sinonímia: estado de privação; reação de abstinência; síndrome de privação, causando efeito ansiolítico e bloqueando os efeitos estimulantes do etanol.

O aspecto mais interessante, no contexto deste estudo, é a aplicação do conhecimento científico na elaboração de novas drogasDrogas que poderão, num futuro próximo, contribuir para o tratamento efetivo da síndrome de dependência ao etanol.

Unitermos: Excitotoxicidade; Etanol; Receptor do glutamato; Receptor GABAA; Receptor dopamina.

INTRODUÇÃO

Já é fato conhecido que o álcoolNa terminologia química, os álcoois constituem um nume­roso grupo de compostos orgânicos derivados de hidrocarbonetos que contém um ou mais grupos hidroxila (-OH). O etanol (ou álcool etílico, C2H5OH) é um dos membros dessa classe de compostos, e é o principal ingrediente psicoativo das bebidas alcoólicas. Por extensão, o termo “álcool” também é usado para referir-se a bebidas alcoólicas.O etanol resulta da fermentação de açúcar produzida por lêvedos. Em condições normais, as bebidas produzidas por fermentação têm uma concentração de álcool que não ultrapassa 14%. Na produção de álcoois por destilação, ferve-se uma mistura fermentada e o etanol que se evapora é recolhido como um condensado quase puro. Além do seu uso para consumo humano, o etanol é também usado como combustível, como solvente e na manufatura química (veja álcool impróprio para o consumo humano).O álcool absoluto (etanol anidro) é o etanol contendo não mais do que 1% de água por massa. Nas estatísticas sobre produção ou consumo de álcool, o álcool absoluto refere-se ao conteúdo de álcool (como 100% de etanol) das bebidas alcoólicas.Do ponto de vista químico, o metanol (CH3OH), também conhecido como álcool metílico e álcool de madeira (ou de amido), é o mais simples dos álcoois. É usado como um solvente industrial e também como um adulterador para desnaturar o etanol e torná-lo impróprio para o consumo (bebidas metiladas). O metanol é altamente tóxico; dependendo da quantidade consu­mida, pode produzir turvação da visão, cegueira, coma e morte.Outros álcoois impróprios para o consumo, com efeitos poten­cialmente nocivos, são consumidos ocasionalmente, como, p.ex., o isopropanol (álcool isopropílico, freqüente em desinfetantes) e etilenoglicol (usado como anticongelante em automóveis).O álcool é um sedativo/hipnótico com efeitos semelhantes aos dos barbitúricos. Além dos efeitos sociais do uso, a intoxi­cação pelo álcool pode resultar em envenenamento e até morte; o uso excessivo e prolongado pode resultar em dependência ou numa ampla variedade de transtornos mentais orgânicos e físicos.Os transtornos mentais e de comportamento decorrentes do uso de álcool (F10) são classificados como transtornos decor­rentes do uso de substância psicoativa na CID-10 (F10-F19).Veja também:cardiopatia alcoólica; cirrose alcoólica; dano cerebral associado ao álcool; delirium; encefalopatia de Wernicke; escorbuto; fígado gorduroso alcólico; gastrite alcoólica; hepatite alcoólica; miopatia relacionada com álcool ou drogas; neuro­patia periférica; pancreatite alcoólica; pelagra; pseudo-síndrome de Cushing; síndrome amnésica induzida por álcool ou droga; síndrome de deficiência de tiamina; síndrome fetal alcoólica. é a segunda substânciaVeja droga psicoativa. psicoativa mais consumida no mundo depois da cafeínaUma xantina, que é um estimulante leve do sistema nervoso central, um vasodilatador e um diurético. A cafeína é encontrada no café, chá chocolate, guaraná, coca cola e outros refrigerantes, em alguns casos juntamente com outras xantinas tais como a teofilina ou a teobromina. Denomina-se cafeinismo o uso excessivo crônico ou agudo (por exemplo, o consumo diário de 500 mg ou mais) com uma conseqüente toxicidade. Os sintomas incluem inquietação, insônia, rubor facial, contrações musculares, taquicardia, perturbações gastrintestinais incluindo dores abdominais, tensão, pensamento e fala acelerados e desorganizados e, algumas vezes, exacerbação de uma ansiedade pré-existente ou estados de pânico, depressão ou esquizo­frenia. Os transtornos por uso de substâncias da CID-10 incluem os transtornos causados pelo uso e a dependência de cafeína (classifi­cadas em F15).. Em conseqüência do seu uso, aparecem os acidentes automobilísticos, os acidentes de trabalho, as doenças Doença (do latim dolentia, padecimento) é uma condição anormal de um organismo que interfere nas funções corporais e está associada a sintomas específicos. Pode ser causada por fatores externos, como outros organismos (infecção), ou por desfunções ou malfunções internas, como as doenças autoimunes. A patologia é a ciência que estuda as doenças e procura entendê-las.Resulta da consciência da perda da homeostasia de um organismo vivo, total ou parcial, estado este que pode cursar devido a infecção, inflamação, isquémias, modificações genéticas, sequelas de trauma, hemorragias, neoplasias ou disfunções orgânicas. Distingue-se da enfermidade, que é a alteração danosa do organismo.O dano patológico pode ser estrutural ou funcional. O médico faz a História clínica e examina o paciente a procura de sinal (médico) e sintomas que definem a síndrome da doença, solicita os exame complementar conforme suas hipótese diagnóstica, visando chegar a um diagnóstico.O passo seguinte é indicar um tratamento. orgânicas como, por exemplo, hepatopatias e neuropatias, além dos quadros de dependência que geram inúmeros transtornos familiares e graves problemas sociais. Por isso, é imprescindível o desenvolvimento de estudos sobre o mecanismo pelo qual o álcool produz sua atividade psicotrópica, na tentativa de tratar e prevenir os problemas relacionados ao seu consumo.

De uma maneira geral, o tratamento farmacológico da dependência ao álcool envolve, atualmente, os agentes para o tratamento da síndrome de abstinência, os agentes aversivos e os agentes para diminuir o desejo ou evitar a reincidência (Besson, 1997).

Um dos aspectos mais importantes e relevantes são os recentes dados mostrando que o etanol altera seletiva e especificamente a função de várias proteínas ligadas à membrana (Gonzales e Hoffman, 1991; Samson e Harris, 1992), desafiando a hipótese, chamada de "hipótese de membrana" (Tabakoff e Hoffman, 1987), de que o etanol é considerado uma "droga não-específica" e que produz certos efeitos fisiopatológicos, desequilibrando os componentes lipídicos das membranas neuronais. Entretanto, pelo fato de essa droga afetar vários sistemas de neurotransmissores, o conhecimento de como isso ocorre, provavelmente, é a chave para explicar as suas ações psicoativas.

Este trabalho relata os avanços recentes sobre o mecanismo de ação do etanol e o envolvimento dos sistemas de neurotransmissores no tratamento da síndrome de dependência ao álcool. Entretanto, como é impossível incluir todos os sistemas de neurotransmissores, que são afetados por essa droga, no espaço limitado deste trabalho, serão abordadas somente as pesquisas relacionadas à transmissão glutamatérgica, gabaérgica e dopaminérgica.

TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA

O glutamato é o principal transmissor excitatório do SNC, sendo as suas respostas mediadas por vários subtipos de receptores, classificados como ionotrópicos (RI) ou metabotrópicos (RM), dependendo da via de transdução envolvida. Os RI (AMPA, kainato ou NMDA) são canais iônicos de membrana, permeáveis aos cátions quando ativados, enquanto os RM (RM1 _ RM8) estão relacionados à via de segundos mensageiros, que regulam a atividade dos canais iônicos de membrana e outros processos celulares (Hollmann e Heinemann, 1994; Leslie et al., 1990).

Uma função importante dos receptores do glutamato é a propriedade de eles desenvolverem excitotoxicidade, que está relacionada à degeneração de neurônios em regiões específicas do SNC (sistema nervoso central), como, por exemplo, o hipocampo, o córtex e o estriado (Lovinger, 1993).

A ativação dos RI aumenta o Ca2+ (cálcio) intracelular utilizando várias vias, como o influxo por meio do canal do RI, influxo por meio dos canais de cálcio voltagem sensíveis (CCVS), que são ativados por despolarização da membrana, e a liberação de Ca2+ dos estoques do retículo endoplasmático (ERE), controlado pelo receptor rianodine, o qual é ativado pela concentração de Ca2+ intracelular (Gruol et al., 1996).

Pesquisas recentes demonstraram que o aumento de Ca2+ relacionado à ativação de RI (AMPA/kainato), RM e despolarização de K+, são alterados pela administração aguda de etanol em cultura cerebelar de neurônios de Purkinje, conhecidos por possuírem abundantes canais de Ca2+ (Gruol et al., 1997).

Assim sendo, é sugerido que o uso de agonista do receptor AMPA aumenta a concentração de Ca2+ nas regiões somáticas e dendríticas dos neurônios de Purkinje, entretanto, o etanol altera essa resposta, de maneira dose-dependente, sendo que com a dose de 10 mM não é observado nenhum efeito, enquanto com as doses de 33 mM e 66 mM, produz uma significativa diminuição. Da mesma forma, a utilização de agonistas do RM também aumenta a concentração de Ca2+ em ambas as regiões dos neurônios de Purkinje, porém, com a administração de 10 mM de etanol, há um aumento desses sinais, o que não ocorre com as doses de 33 mM e 66 mM. Os resultados desse estudo indicam que os componentes da via de sinalização do Ca2+, sensíveis ao etanol, estão localizados nos neurônios de Purkinje; o etanol produz um efeito máximo na dose de 33 mM sobre os receptores AMPA e a ativação do RM é altamente sensível ao etanol agudo. Entretanto, a sensibilidade ao etanol, relacionada à transmissão glutamatérgica, é provavelmente dependente do subtipo de receptor do glutamato, visto que os sinais de Ca2+ relacionados à ativação dos RI e RM variam na sensibilidade e na resposta ao etanol (Gruol et al., 1997).

Por outro lado, o receptor NMDA é o principal canal envolvido na morte neuronal devido ao aumento da permeabilidade do canal de Ca2+ que está associado a esse receptor (Mayer e Westbrook, 1987; Hartley et al., 1993; Tymianski et al., 1993) e, possivelmente, desempenha uma função importante na neurotoxicidade observada no abusoabuso (de drogas, de álcool, de substâncias, de produtos químicos ou de substâncias psicoativas)Um grupo de termos muito utilizado embora com significados variáveis. Na 3a. edição revista do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Psiquiátrica Norte-Americana (DSM-III-R), “abuso de subs­tância psicoativa” é definido como “padrão desajustado de uso indicado pela continuação desse uso apesar do reconhecimento da existência de um problema social, ocupacional, psicológico ou físico, persistente ou recorrente, que é causado ou exacerbado pelo uso recorrente em situações nas quais ele é fisicamente arriscado”. Trata-se de uma categoria residual, ao qual é preferível o diagnóstico de dependência, quando for o caso. O termo “abuso” é algumas vezes utilizado de forma desaprovativa para designar qualquer tipo de uso, particularmente o de drogas ilícitas. Devido à sua ambigüidade, o termo não é usado na 10a. revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) (exceto no caso de substâncias que não produzem dependência; veja mais adiante); uso nocivo e uso arriscado são os termos equivalentes na terminologia da OMS, embora eles geralmente digam respeito apenas aos efeitos físicos e não às conseqüências sociais. O emprego de “abuso” também é desestimulado pelo Escritório de Prevenção do Abuso de Substâncias dos EUA, embora expressões como “abuso de substâncias” sigam sendo amplamente utilizadas na América do Norte, para se referir, de modo geral, aos problemas do uso de substâncias psicoativas.Em outros contextos, o abuso já indicou padrões de uso não-médico ou não aprovado, independentemente das conseqüências. Assim, a definição publicada em l969 pela Comissão de Peritos da OMS em Dependência de Drogas foi “uso excessivo de droga, persis­tente ou esporádico, inconsistente ou sem relação com a prática médica aceitável” (veja uso indevido de álcool ou droga). de álcool ou na síndrome de abstinência ao álcool (Lovinger, 1993).

Sabe-se, no entanto, que o receptor NMDA é sensível à inibição pela administração aguda de 5 a 100 mM de etanol (Bhave et al., 1996), que corresponde ao limite que produz intoxicaçãoUma situação conseqüente à administração de uma substância psicoativa e que resulta em perturbações do nível da consciência, da cognição, da percepção, do juízo crítico, do afeto, do comportamento ou de outras funções e reações psicofisiológicas. As perturbações estão relacionadas com a substância através dos efeitos farmacoló­gicos agudos e das reações aprendidas relativos à substância e desa­parecem completamente com o tempo, exceto quando houver surgido lesões teciduais ou outras complicações. O termo é mais comumente utilizado em relação ao uso de álcool; seu equivalente da linguagem diária é “embriaguez”. A intoxicação pelo álcool manifesta-se por rubor facial, fala empastada, marcha instável, euforia, hiperatividade, volubilidade, perturbação da conduta, diminuição do tempo de reação, juízo crítico perturbado, descoordenação motora, insensibilidade ou estupor.A intoxicação aguda depende muito do tipo e da dose da droga e é influenciada pelo nível individual de tolerância e por outros fatores. Muitas vezes uma droga é consumida exatamente para se conseguir um grau desejado de intoxicação. A expressão comportamental de um determinado grau de intoxicação é fortemente influenciada pelas expectativas culturais e pessoais acerca dos efeitos da droga.Intoxicação aguda é o termo empregado na CID-10 para designar uma intoxicação com importância clínica (F1x 0). As compli­cações podem incluir traumatismos, aspiração do vômito, delirium, coma e convulsões, dependendo da substância e do método de administração.A intoxicação habitual (ou embriaguez habitual), expressão usada basicamente em relação ao álcool, designa um padrão regular ou recorrente de beber até à intoxicação. Tal padrão às vezes é consi­derado como um delito, independentemente de episódios isolados de intoxicação.Outros termos gerais para intoxicação ou intoxicado incluem: embriaguez, embriagado, estar alto, bêbado.Veja também:bebedor de rua; intoxicação. in vivo. Também tem sido observado que a exposição aguda de etanol previne a excitotoxicidade produzida pela ativação de receptores NMDA, em cultura de neurônios do SNC, sendo que esse efeito parece estar relacionado à inibição de influxo de Ca2+ por meio dos canais iônicos, acoplados a esse tipo de receptor (Lovinger, 1993).

Ao contrário da administração aguda, o uso de etanol crônico parece induzir um aumento adaptativo na função do receptor NMDA (Ahern et al., 1994; Blevins et al., 1995).

Estendendo essa informação, recentemente, vários estudos de binding evidenciaram que, após ACECC ou abuso crônico de etanol, há um aumento do número de receptores do glutamato, mas nenhuma mudança na sua afinidade (Freund e Anderson, 1996; Hoffman et al., 1995). Já outros achados da literatura sugerem uma complexa alteração da função do receptor NMDA na (ACECC), que pode envolver outras mudanças, além de um aumento na densidade de receptores, como, por exemplo, mudanças na liberação de glutamato nos terminais pré-sinápticos (Lovinger, 1993). Também é possível sugerir que haja alterações na composição das subunidades do receptor NMDA, pois elas podem afetar as propriedades do receptor, a afinidade agonista, a permeabilidade ao cálcio ou o aumento de Ca2+ intracelular (Grant et al., 1997; Koltchine et al., 1996.; Kuner e Schoepfer, 1996).

Outra observação interessante está relacionada ao fato de que a administração crônica de etanol em cultura de células (ACECC) sensibiliza neurônios hipocampais à excitotoxicidade mediada por receptores NMDA, não envolvendo, entretanto, os receptores AMPA/kainato ou os CCVS do tipo L. Pelo fato de que não houve um aumento da excitotoxicidade induzida por AMPA ou kainato, é possível sugerir que não haja uma resposta adaptativa desses receptores nessas condições experimentais.

Já a ativação dos CCVSs não induz morte celular, mas é possível que esses canais estejam associados com a excitotoxicidade mediada por receptores NMDA, visto que a administração de nifedipina, bloqueador de canal de cálcio do tipo L, em neurônios-controle, diminui a excitotoxicidade induzida por esses receptores. A ausência desse efeito após ACECC, em neurônios hipocampais, sugere que haja uma diminuição no número de canais ou uma alteração na função ou nas propriedades farmacológicas desse canal, nesse tipo de exposição. Entretanto, a excitotoxicidade induzida por NMDA parece ser mediada pela ativação de CCVS em culturas-controle (Smothers et al., 1997).

Por outro lado, estudos comportamentais sugerem o envolvimento da ativação excessiva do receptor NMDA na expressão e, talvez, até no desenvolvimento das crises relacionadas à síndrome de abstinência ao etanol. Todavia, em virtude das inúmeras evidências, relatando a presença de excitotoxicidade após a ativação excessiva dos receptores NMDA, é possível de se imaginar o potencial que esses receptores possuem para desenvolver excitotoxicidade durante a síndrome de abstinência ao etanol. Entretanto, a redução da gravidade das crises presentes na síndrome de abstinência ao etanol é obtida com a administração de MK801 ou de outros antagonistas do receptor NMDA, quando administrados antes ou durante o período máximo dessas crises (Lovinger, 1993).

Curiosamente, alguns estudos demonstram que os maiores determinantes de morte celular envolvem a duração da exposição agonista, a via de entrada de cálcio e a capacidade de tamponamento do neurônio, e não o pico de concentração de Ca2+ (Tymianski et al., 1993), enquanto outros dados recentes mostram que a elevação da excitotoxicidade, observada após ACECC, está associada ao aumento da resposta de Ca2+ proveniente do receptor NMDA (Smothers et al., 1997).

TRANSMISSÃO GABAÉRGICA

O ácido g-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório no SNC de mamíferos, sendo que sua ação se deve à ativação de, pelo menos, duas classes de receptores denominados de GABAA e GABAB.

O receptor ionóforo GABAA é o mais distribuído no SNC e sua ativação causa a abertura dos canais de CL- (cloreto), que estão associados a esse receptor, hiperpolarizando, conseqüentemente, a membrana e produzindo um potencial pós-sináptico inibitório.. Esse receptor é composto de várias classes de subunidades (a, b, g, d e r) (Smith e Olsem, 1995; Lüddens et al.,1994) que podem lhe conferir diferentes propriedades farmacológicas (Mohler et al., 1996; Sieghart, 1995).

Há evidências de que tanto a dependência quanto a síndrome de abstinência ao etanol causam alterações na expressão do gene da subunidade do receptor GABAA.

Em animais dependentes de etanol, há uma diminuição significativa dos níveis de RNA mensageiro (RNAm) das subunidades a1 e a2 do receptor GABAA, enquanto há um aumento significativo dos níveis de RNAm das subunidades a4, g1 g2S (Devauld et al., 1995b, 1997). Já outros estudos mostram resultados conflitantes, ou seja, baixos níveis de peptídeos a4 e nenhuma diferença nos níveis da subunidade g2 (Mohler et al., 1996; Devauld et al., 1997).

Por outro lado, durante o pico comportamental da síndrome de abstinência ao etanol, a expressão de RNAm das subunidades a1, a4 e g2S retorna aproximadamente aos níveis controle, enquanto é observado um aumento significativo no RNAm das subunidades b2, b3 e g1 (Devaud et al., 1996).

As alterações na expressão dos genes das subunidades do receptor GABAA podem resultar em populações de receptores com propriedades diferentes daquelas do estado de não-dependência ao etanol (Devauld et al., 1997). Assim sendo, estudos de biologia molecular, utilizando xenopus laevis oocytes, indicam que o etanol potencia somente os receptores que contêm a variante longa da subunidade g2. Pelo fato de que apenas a subunidade longa, e não a curta, possui um sítio de fosforilação, é possível que esse estado de fosforilação seja importante no efeito do etanol (Lovinger, 1993).

Os benzodiazepínicosUm grupo de drogas estruturalmente relacionadas, usadas primordialmente como sedativos/hipnóticos, relaxantes muscu­lares e antiepilépticos, e outrora denominados de “tranqüilizantes menores”. Acredita-se que estes agentes produzam efeitos terapêu­ticos ao potencializar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibidor.Os benzodiazepínicos foram introduzidos para substituir os barbitúricos, como uma alternativa mais segura. Eles não suprimem o sono REM na mesma medida que os barbitúricos, mas tem um potencial significativo para induzir dependência e uso indevido.Os benzodiazepínicos de ação curta incluem o halazepam e o triazolam, ambos com início de ação rápida; o alprazolam, o flunitra­zepam, o nitrazepam, o lorazepam e o temazepam com início inter­mediário; e o oxazepam com início lento. Têm-se relatado amnésia anterógrada profunda (apagamento) e reações paranóides com o uso de triazolam, bem como insônia de rebote e ansiedade. Muito clínico tem encontrado problemas particularmente difíceis na interrupção do tratamento com o alprazolam.Os benzodiazepínicos de ação longa incluem o diazepam (com o mais rápido início de ação), o clorazepato (também de início rápido), o clordiazepóxido (início intermediário), o flurazepam (início lento) e o prazepam (início mais lento). Os benzodiazepínicos de ação longa podem produzir um efeito incapacitante cumulativo e tem maior proba­bilidade de causar sedação diurna e perturbações motoras que os agentes de ação curta.Mesmo em doses terapêuticas, a interrupção abrupta dos benzodiazepínicos induz uma síndrome de abstinência em até 50% das pessoas tratadas por seis meses ou mais. Os sintomas são mais intensos com as preparações de ação curta; com os benzodiazepí­nicos de ação longa os sintomas de abstinência aparecem uma ou duas semanas depois da interrupção e duram mais, mas são menos intensos. Como com outros sedativos, é necessário um programa de desintoxicação lenta para evitar complicações graves como as convulsões da abstinência.Alguns benzodiazepínicos têm sido usados em combinação com outras substâncias psicoativas para acentuar a euforia, por exemplo, ex., 40-80 mg. de diazepam tomados logo antes ou imediatamente após uma dose de manutenção diária de metadona. Os benzodiazepí­nicos são, com freqüência, usados de indevidamente em combinação com o álcool ou na dependência de opióides (veja uso de múltiplas drogas).A superdose fatal é rara com qualquer benzodiazepínico, a menos que ele seja ingerido concomitantemente ao álcool ou outro depressor do sistema nervoso central. (BDZ) e os barbituratos (BAR) parecem exercer seus efeitos terapêuticos interagindo com os receptores GABAA (Morrow, 1995), sendo que muitos desses efeitos comportamentais, como, por exemplo, ação anticonvulsivante, ansiolítica, sedativa/hipnótica e propriedades anestésicas, são compartilhados com o etanol. Quando ocorre o consumo de etanol, por longo tempo, é produzida tanto a dependência quanto a tolerânciaUma diminuição de resposta a uma dose de determinada subs­tância que ocorre com o uso continuado da mesma. No consumidor freqüente ou de grandes quantidades de bebidas alcoólicas (ou de outras drogas), por exemplo, são necessárias doses mais elevadas de álcool para alcançar os efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas. Tanto fatores psicológicos como psicossociais podem contribuir para o desenvolvimento da tolerância, que pode ser física, comportamental ou psicológica. Com respeito aos fatores fisiológicos, pode desenvolver-se tanto a tolerância metabólica como a funcional, isoladas ou conjuntamente. Aumentando-se a taxa de metabolismo da substância, o organismo pode ser capaz de eliminar a substância mais rapidamente. A tolerância funcional é definida pela diminuição da sensibilidade do sistema nervoso central à substância. A tolerância comportamental é uma mudança no efeito da droga como resultado de aprendizado ou de alterações ambientais. A tolerância aguda é uma acomodação rápida, temporária, ao efeito de uma substância após uma única dose. A tolerância reversa, também conhecida como sensibilização, refere-se a uma condição na qual a resposta a uma substância aumenta com o uso repetido.A tolerância é um dos critérios para a síndrome de depen­dência. a esses efeitos, as quais podem estar relacionadas a uma diminuição da atividade dos receptores GABAA (Sanna et al., 1993).

Acredita-se que os sintomas

• Circulatório e respiratório
• Cognição e comportamento
• Digestivo e abdômen
• Fala e voz
• Nervoso e musculoesquelético
• Pele
• Sinais gerais
• Urinário

da síndrome de abstinência (ansiedadeAnsiedade, ânsia ou nervosismo é uma característica biológica do ser humano, que antecede momentos de perigo real ou imaginário, marcada por sensações corporais desagradáveis, tais como uma sensação de vazio no estômago, coração batendo rápido, medo intenso, aperto no tórax, transpiração etc., disforia, insônia e tremores) possam estar relacionados com a repercussão da hiperexcitabilidade do SNC, manifestada com a retirada abrupta do etanol. Dessa forma, sugere-se que a síndrome de abstinência, provocada pelo etanol, possa ser mediada, pelo menos em parte, por redução da função dos receptores GABAA no cérebro (Devauld et al., 1997).

Embora muitos dos sintomas da síndrome de abstinência ao álcool sejam benignos, podendo ser tratados com apenas medidas de suporte, a síndrome de abstinência, de moderada à severa, é mais bem tratada farmacologicamente (Anton e Becker, 1995).

Os objetivos do tratamento da síndrome de abstinência ao álcool são direcionados a minimizar os distúrbios fisiológicos, a inibir o surgimento dos sintomas mais sérios de abstinência, assim como as crises e o delírio tremens, e a estimular o início da reabilitaçãoNo campo relacionado ao uso de substâncias psicoativas, o processo através do qual um indivíduo com um transtorno por uso de uma dessas substâncias atinge seu máximo possível estado satisfa­tório de saúde, de funcionamento psicológico e bem-estar social [A Organização Mundial da Saúde define a reabilitação psicossocial como “um processo que facilita aos indivíduos deficientes, incapacitados ou inválidos a oportunidade de atingirem seu nível máximo de funcionamento independente em suas comunidades. Isso implica tanto a melhoria das capacidades individuais como a introdução de modificações ambientais a fim de proporcionar a melhor qualidade de vida possível aos indivíduo que tenham sofrido de uma doença mental, ou que tenham alguma deficiência de suas capacidades mentais que resulta em qualquer grau de incapacidade.” (WHO. Psychosocial rehabilitation: a consensus statement.Doc.: WHO/MNH/MND/96.2, Geneva, WHO, 1996)].A reabilitação segue uma fase inicial de tratamento (que pode implicar desintoxicação e tratamentos médicos e psiquiátricos). Compreende uma ampla variedade de abordagens, que incluem terapia de grupo, terapias comportamentais específicas para prevenir a recaída, partici­pação em grupos de ajuda mútua , residência em uma comunidade terapêutica ou em uma pensão protegida, treinamento vocacional e emprego protegido. A expectativa é a de uma reintegração social na comunidade em geral. do alcoolismo.

Apesar da eficácia já demonstrada com os BDZ no tratamento da síndrome de abstinência não complicada, há algumas referências sobre a implicação de abuso dessas drogas durante a detoxificação alcoólica (Jaffe et al., 1983), além dos efeitos colaterais desses compostos que incluem a inibição cognitiva e a sedação.

O desenvolvimento de drogas relacionadas aos BDZ, como, por exemplo, a beta-carbolina e o abecarnil, que têm alta afinidade pelos receptores benzodiazepínicos, mas atuam farmacologicamente como agonistas parciais, podem ser mais específicas em seus efeitos terapêuticos enquanto minimizam os efeitos comportamentais indesejáveis (Stephens et al., 1990).

Inúmeros trabalhos têm demonstrado que abecarnil causa efeito ansiolítico, demonstra um menor efeito sedativo em comparação ao diazepamUma benzodiazepina comum. (Ozowa et al., 1994a), possui pouco potencial para abuso quando comparado com alprazolam e diazepam (Friedman et al., 1993; Mumford et al., 1995) e demonstra ser mais potente que o diazepam em diminuir as convulsões (Crabbe, 1992).

Com base nos dados acima relacionados, é possível sugerir que abecarnil possa ser relativamente seguro e efetivo no tratamento da síndrome de abstinência ao álcool, bem como ser uma alternativa favorável à terapêutica com BDZ. Entretanto, esse mesmo estudo observou a presença de um caso de alucinação severa e outro de delírio tremens, o que sugere a necessidade de mais estudos, com esse medicamento, dando a devida atenção ao aparecimento de efeitos colaterais e à deficiência na supressão da síndrome de abstinência ao álcool (Anton et al., 1997).

TRANSMISSÃO DOPAMINÉRGICA

A dopamina é um importante neurotransmissor do SNC, estando presente em grande proporção no corpo estriado, uma parte do sistema motor extrapiramidal, relacionada à coordenação do movimento, e em algumas partes do sistema límbico. Atualmente, são conhecidos cinco tipos de receptores da dopamina (D1 - D5,), porém, somente os mecanismos de transdução dos receptores D1, D2, e D5 estão totalmente esclarecidos.

Com base na hipótese de que drogas de abuso aumentam a atividade locomotora, por meio de mecanismos que estão relacionados ao reforço (via da dopamina mesolímbica), vários estudos foram desenvolvidos para investigar os efeitos do etanol sobre a via de recompensa.

Basicamente, o principal sistema envolvido na via de recompensa é o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico _ corpos celulares localizados na área tegumental ventral, com projeções no núcleo accumbens (Nacc), no tubérculo olfatório, no córtex frontal, na amígdala e na área septal. Dentre essas estruturas, as que projetam ao Nacc formam o núcleo central do sistema de recompensa (Moreau, 1996).

Sabe-se, portanto, que, pelo menos em parte, o álcool estimula o sistema de recompensa atuando sobre o sistema nervoso dopaminérgico central (Koob, 1992a; Samsom e Harris, 1992) e que a dopamina está envolvida na mediação da estimulação locomotora induzida por essa droga. Um perfil importante é que essa atividade locomotora parece estar freqüentemente associada ao bloqueio de receptores D2 da dopamina, visto que o haloperidol e outros antagonistas D2 reduzem a hiperatividade induzida com baixas doses de etanol (Broadbent et al., 1995).

Pelo fato de que o haloperidol possui afinidade pelos receptores s, a1 e 5HT2, além dos receptores D2/D3 da dopamina, outros trabalhos têm utilizado drogas mais específicas.

Dessa forma, estudos recentes têm demonstrado que a tiaprida, antagonista seletivo de receptores D2/D3 da dopamina, bloqueia a hiperatividade induzida por etanol, sem potenciar seus efeitos sedativos, sugerindo que esses receptores estão envolvidos na mediação do efeito estimulante do etanol e que outros mecanismos, não-dopaminérgicos, podem estar relacionados com a sedação produzida por etanol (Grant, 1994).

Entretanto, com relação aos receptores D1 da dopamina, o SCH23390 também inibe a hiperatividade induzida por etanol, nas doses que não afetam a locomoção espontânea, sugerindo um efeito específico desse antagonista. Pelo fato desse efeito inibitório ser revertido, com doses maiores de etanol, é confirmada a presença de antagonismo do tipo competitivo nessa interação farmacológica (Cohen et al., 1997).

Com base nos dados acima relacionados, tanto o haloperidol quanto a tiaprida bloqueiam os efeitos estimulantes do etanol, sugerindo que essas drogas possam ter efeitos benéficos em pacientes alcoólatras, por interferirem no efeito reforçador do álcool. Entretanto, a tiaprida pode ser melhor tolerada pelo fato de ter uma atividade depressora pequena e não interagir com os efeitos depressivos do etanol.

Por outro lado, tem sido observado, recentemente, um aumento da afinidade de [3H]SCH23390, antagonista seletivo de receptores D1, aos seus sítios, no corpo estriado, durante a exposição crônica ao etanol e na síndrome de abstinência, sugerindo a mediação da via dopaminérgica estriatal nas respostas à intoxicação por etanol (Martin et al., 1997)

Autores:

Universidade do Vale do Itajaí
Endereço para correspondência:
Alvorita Leite Bittencourt
Departamento de Ciências Farmacêuticas
Bloco 13, Itajaí, SC
E-mail: alvorita@zaz.com.br

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