O mecanismo de ação do etanol

O fenômeno da excitotoxicidade resulta da ativação excessiva da neurotransmissão glutamatérgica, onde pode ocorrer degeneração neuronal em algumas regiões específicas do SNC, sendo o receptor NMDA o principal canal envolvido na morte neuronal.

A administração aguda de etanol produz uma diminuição significativa na concentração de Ca2+, enquanto o uso crônico dessa droga sensibiliza neurônios hipocampais à excitotoxicidade mediada por receptores NMDA.

Muitos compostos novos como, por exemplo, abecarnil e tiaprida têm sido desenvolvidos para ajudar no tratamento da síndrome de dependência ao etanol. Essas drogas atuam, respectivamente, como agonista parcial na síndrome de abstinência, causando efeito ansiolítico e bloqueando os efeitos estimulantes do etanol.

O aspecto mais interessante, no contexto deste estudo, é a aplicação do conhecimento científico na elaboração de novas drogas que poderão, num futuro próximo, contribuir para o tratamento efetivo da síndrome de dependência ao etanol.

Unitermos: Excitotoxicidade; Etanol; Receptor do glutamato; Receptor GABAA; Receptor dopamina.

INTRODUÇÃO

Já é fato conhecido que o álcool é a segunda substância psicoativa mais consumida no mundo depois da cafeína. Em conseqüência do seu uso, aparecem os acidentes automobilísticos, os acidentes de trabalho, as doenças orgânicas como, por exemplo, hepatopatias e neuropatias, além dos quadros de dependência que geram inúmeros transtornos familiares e graves problemas sociais. Por isso, é imprescindível o desenvolvimento de estudos sobre o mecanismo pelo qual o álcool produz sua atividade psicotrópica, na tentativa de tratar e prevenir os problemas relacionados ao seu consumo.

De uma maneira geral, o tratamento farmacológico da dependência ao álcool envolve, atualmente, os agentes para o tratamento da síndrome de abstinência, os agentes aversivos e os agentes para diminuir o desejo ou evitar a reincidência (Besson, 1997).

Um dos aspectos mais importantes e relevantes são os recentes dados mostrando que o etanol altera seletiva e especificamente a função de várias proteínas ligadas à membrana (Gonzales e Hoffman, 1991; Samson e Harris, 1992), desafiando a hipótese, chamada de "hipótese de membrana" (Tabakoff e Hoffman, 1987), de que o etanol é considerado uma "droga não-específica" e que produz certos efeitos fisiopatológicos, desequilibrando os componentes lipídicos das membranas neuronais. Entretanto, pelo fato de essa droga afetar vários sistemas de neurotransmissores, o conhecimento de como isso ocorre, provavelmente, é a chave para explicar as suas ações psicoativas.

Este trabalho relata os avanços recentes sobre o mecanismo de ação do etanol e o envolvimento dos sistemas de neurotransmissores no tratamento da síndrome de dependência ao álcool. Entretanto, como é impossível incluir todos os sistemas de neurotransmissores, que são afetados por essa droga, no espaço limitado deste trabalho, serão abordadas somente as pesquisas relacionadas à transmissão glutamatérgica, gabaérgica e dopaminérgica.

TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA

O glutamato é o principal transmissor excitatório do SNC, sendo as suas respostas mediadas por vários subtipos de receptores, classificados como ionotrópicos (RI) ou metabotrópicos (RM), dependendo da via de transdução envolvida. Os RI (AMPA, kainato ou NMDA) são canais iônicos de membrana, permeáveis aos cátions quando ativados, enquanto os RM (RM1 _ RM8) estão relacionados à via de segundos mensageiros, que regulam a atividade dos canais iônicos de membrana e outros processos celulares (Hollmann e Heinemann, 1994; Leslie et al., 1990).

Uma função importante dos receptores do glutamato é a propriedade de eles desenvolverem excitotoxicidade, que está relacionada à degeneração de neurônios em regiões específicas do SNC (sistema nervoso central), como, por exemplo, o hipocampo, o córtex e o estriado (Lovinger, 1993).

A ativação dos RI aumenta o Ca2+ (cálcio) intracelular utilizando várias vias, como o influxo por meio do canal do RI, influxo por meio dos canais de cálcio voltagem sensíveis (CCVS), que são ativados por despolarização da membrana, e a liberação de Ca2+ dos estoques do retículo endoplasmático (ERE), controlado pelo receptor rianodine, o qual é ativado pela concentração de Ca2+ intracelular (Gruol et al., 1996).

Pesquisas recentes demonstraram que o aumento de Ca2+ relacionado à ativação de RI (AMPA/kainato), RM e despolarização de K+, são alterados pela administração aguda de etanol em cultura cerebelar de neurônios de Purkinje, conhecidos por possuírem abundantes canais de Ca2+ (Gruol et al., 1997).

Assim sendo, é sugerido que o uso de agonista do receptor AMPA aumenta a concentração de Ca2+ nas regiões somáticas e dendríticas dos neurônios de Purkinje, entretanto, o etanol altera essa resposta, de maneira dose-dependente, sendo que com a dose de 10 mM não é observado nenhum efeito, enquanto com as doses de 33 mM e 66 mM, produz uma significativa diminuição. Da mesma forma, a utilização de agonistas do RM também aumenta a concentração de Ca2+ em ambas as regiões dos neurônios de Purkinje, porém, com a administração de 10 mM de etanol, há um aumento desses sinais, o que não ocorre com as doses de 33 mM e 66 mM. Os resultados desse estudo indicam que os componentes da via de sinalização do Ca2+, sensíveis ao etanol, estão localizados nos neurônios de Purkinje; o etanol produz um efeito máximo na dose de 33 mM sobre os receptores AMPA e a ativação do RM é altamente sensível ao etanol agudo. Entretanto, a sensibilidade ao etanol, relacionada à transmissão glutamatérgica, é provavelmente dependente do subtipo de receptor do glutamato, visto que os sinais de Ca2+ relacionados à ativação dos RI e RM variam na sensibilidade e na resposta ao etanol (Gruol et al., 1997).

Por outro lado, o receptor NMDA é o principal canal envolvido na morte neuronal devido ao aumento da permeabilidade do canal de Ca2+ que está associado a esse receptor (Mayer e Westbrook, 1987; Hartley et al., 1993; Tymianski et al., 1993) e, possivelmente, desempenha uma função importante na neurotoxicidade observada no abuso de álcool ou na síndrome de abstinência ao álcool (Lovinger, 1993).

Sabe-se, no entanto, que o receptor NMDA é sensível à inibição pela administração aguda de 5 a 100 mM de etanol (Bhave et al., 1996), que corresponde ao limite que produz intoxicação in vivo. Também tem sido observado que a exposição aguda de etanol previne a excitotoxicidade produzida pela ativação de receptores NMDA, em cultura de neurônios do SNC, sendo que esse efeito parece estar relacionado à inibição de influxo de Ca2+ por meio dos canais iônicos, acoplados a esse tipo de receptor (Lovinger, 1993).

Ao contrário da administração aguda, o uso de etanol crônico parece induzir um aumento adaptativo na função do receptor NMDA (Ahern et al., 1994; Blevins et al., 1995).

Estendendo essa informação, recentemente, vários estudos de binding evidenciaram que, após ACECC ou abuso crônico de etanol, há um aumento do número de receptores do glutamato, mas nenhuma mudança na sua afinidade (Freund e Anderson, 1996; Hoffman et al., 1995). Já outros achados da literatura sugerem uma complexa alteração da função do receptor NMDA na (ACECC), que pode envolver outras mudanças, além de um aumento na densidade de receptores, como, por exemplo, mudanças na liberação de glutamato nos terminais pré-sinápticos (Lovinger, 1993). Também é possível sugerir que haja alterações na composição das subunidades do receptor NMDA, pois elas podem afetar as propriedades do receptor, a afinidade agonista, a permeabilidade ao cálcio ou o aumento de Ca2+ intracelular (Grant et al., 1997; Koltchine et al., 1996.; Kuner e Schoepfer, 1996).

Outra observação interessante está relacionada ao fato de que a administração crônica de etanol em cultura de células (ACECC) sensibiliza neurônios hipocampais à excitotoxicidade mediada por receptores NMDA, não envolvendo, entretanto, os receptores AMPA/kainato ou os CCVS do tipo L. Pelo fato de que não houve um aumento da excitotoxicidade induzida por AMPA ou kainato, é possível sugerir que não haja uma resposta adaptativa desses receptores nessas condições experimentais.

Já a ativação dos CCVSs não induz morte celular, mas é possível que esses canais estejam associados com a excitotoxicidade mediada por receptores NMDA, visto que a administração de nifedipina, bloqueador de canal de cálcio do tipo L, em neurônios-controle, diminui a excitotoxicidade induzida por esses receptores. A ausência desse efeito após ACECC, em neurônios hipocampais, sugere que haja uma diminuição no número de canais ou uma alteração na função ou nas propriedades farmacológicas desse canal, nesse tipo de exposição. Entretanto, a excitotoxicidade induzida por NMDA parece ser mediada pela ativação de CCVS em culturas-controle (Smothers et al., 1997).

Por outro lado, estudos comportamentais sugerem o envolvimento da ativação excessiva do receptor NMDA na expressão e, talvez, até no desenvolvimento das crises relacionadas à síndrome de abstinência ao etanol. Todavia, em virtude das inúmeras evidências, relatando a presença de excitotoxicidade após a ativação excessiva dos receptores NMDA, é possível de se imaginar o potencial que esses receptores possuem para desenvolver excitotoxicidade durante a síndrome de abstinência ao etanol. Entretanto, a redução da gravidade das crises presentes na síndrome de abstinência ao etanol é obtida com a administração de MK801 ou de outros antagonistas do receptor NMDA, quando administrados antes ou durante o período máximo dessas crises (Lovinger, 1993).

Curiosamente, alguns estudos demonstram que os maiores determinantes de morte celular envolvem a duração da exposição agonista, a via de entrada de cálcio e a capacidade de tamponamento do neurônio, e não o pico de concentração de Ca2+ (Tymianski et al., 1993), enquanto outros dados recentes mostram que a elevação da excitotoxicidade, observada após ACECC, está associada ao aumento da resposta de Ca2+ proveniente do receptor NMDA (Smothers et al., 1997).

TRANSMISSÃO GABAÉRGICA

O ácido g-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório no SNC de mamíferos, sendo que sua ação se deve à ativação de, pelo menos, duas classes de receptores denominados de GABAA e GABAB.

O receptor ionóforo GABAA é o mais distribuído no SNC e sua ativação causa a abertura dos canais de CL- (cloreto), que estão associados a esse receptor, hiperpolarizando, conseqüentemente, a membrana e produzindo um potencial pós-sináptico inibitório.. Esse receptor é composto de várias classes de subunidades (a, b, g, d e r) (Smith e Olsem, 1995; Lüddens et al.,1994) que podem lhe conferir diferentes propriedades farmacológicas (Mohler et al., 1996; Sieghart, 1995).

Há evidências de que tanto a dependência quanto a síndrome de abstinência ao etanol causam alterações na expressão do gene da subunidade do receptor GABAA.

Em animais dependentes de etanol, há uma diminuição significativa dos níveis de RNA mensageiro (RNAm) das subunidades a1 e a2 do receptor GABAA, enquanto há um aumento significativo dos níveis de RNAm das subunidades a4, g1 g2S (Devauld et al., 1995b, 1997). Já outros estudos mostram resultados conflitantes, ou seja, baixos níveis de peptídeos a4 e nenhuma diferença nos níveis da subunidade g2 (Mohler et al., 1996; Devauld et al., 1997).

Por outro lado, durante o pico comportamental da síndrome de abstinência ao etanol, a expressão de RNAm das subunidades a1, a4 e g2S retorna aproximadamente aos níveis controle, enquanto é observado um aumento significativo no RNAm das subunidades b2, b3 e g1 (Devaud et al., 1996).

As alterações na expressão dos genes das subunidades do receptor GABAA podem resultar em populações de receptores com propriedades diferentes daquelas do estado de não-dependência ao etanol (Devauld et al., 1997). Assim sendo, estudos de biologia molecular, utilizando xenopus laevis oocytes, indicam que o etanol potencia somente os receptores que contêm a variante longa da subunidade g2. Pelo fato de que apenas a subunidade longa, e não a curta, possui um sítio de fosforilação, é possível que esse estado de fosforilação seja importante no efeito do etanol (Lovinger, 1993).

Os benzodiazepínicos (BDZ) e os barbituratos (BAR) parecem exercer seus efeitos terapêuticos interagindo com os receptores GABAA (Morrow, 1995), sendo que muitos desses efeitos comportamentais, como, por exemplo, ação anticonvulsivante, ansiolítica, sedativa/hipnótica e propriedades anestésicas, são compartilhados com o etanol. Quando ocorre o consumo de etanol, por longo tempo, é produzida tanto a dependência quanto a tolerância a esses efeitos, as quais podem estar relacionadas a uma diminuição da atividade dos receptores GABAA (Sanna et al., 1993).

Acredita-se que os sintomas da síndrome de abstinência (ansiedade, disforia, insônia e tremores) possam estar relacionados com a repercussão da hiperexcitabilidade do SNC, manifestada com a retirada abrupta do etanol. Dessa forma, sugere-se que a síndrome de abstinência, provocada pelo etanol, possa ser mediada, pelo menos em parte, por redução da função dos receptores GABAA no cérebro (Devauld et al., 1997).

Embora muitos dos sintomas da síndrome de abstinência ao álcool sejam benignos, podendo ser tratados com apenas medidas de suporte, a síndrome de abstinência, de moderada à severa, é mais bem tratada farmacologicamente (Anton e Becker, 1995).

Os objetivos do tratamento da síndrome de abstinência ao álcool são direcionados a minimizar os distúrbios fisiológicos, a inibir o surgimento dos sintomas mais sérios de abstinência, assim como as crises e o delírio tremens, e a estimular o início da reabilitação do alcoolismo.

Apesar da eficácia já demonstrada com os BDZ no tratamento da síndrome de abstinência não complicada, há algumas referências sobre a implicação de abuso dessas drogas durante a detoxificação alcoólica (Jaffe et al., 1983), além dos efeitos colaterais desses compostos que incluem a inibição cognitiva e a sedação.

O desenvolvimento de drogas relacionadas aos BDZ, como, por exemplo, a beta-carbolina e o abecarnil, que têm alta afinidade pelos receptores benzodiazepínicos, mas atuam farmacologicamente como agonistas parciais, podem ser mais específicas em seus efeitos terapêuticos enquanto minimizam os efeitos comportamentais indesejáveis (Stephens et al., 1990).

Inúmeros trabalhos têm demonstrado que abecarnil causa efeito ansiolítico, demonstra um menor efeito sedativo em comparação ao diazepam (Ozowa et al., 1994a), possui pouco potencial para abuso quando comparado com alprazolam e diazepam (Friedman et al., 1993; Mumford et al., 1995) e demonstra ser mais potente que o diazepam em diminuir as convulsões (Crabbe, 1992).

Com base nos dados acima relacionados, é possível sugerir que abecarnil possa ser relativamente seguro e efetivo no tratamento da síndrome de abstinência ao álcool, bem como ser uma alternativa favorável à terapêutica com BDZ. Entretanto, esse mesmo estudo observou a presença de um caso de alucinação severa e outro de delírio tremens, o que sugere a necessidade de mais estudos, com esse medicamento, dando a devida atenção ao aparecimento de efeitos colaterais e à deficiência na supressão da síndrome de abstinência ao álcool (Anton et al., 1997).

TRANSMISSÃO DOPAMINÉRGICA

A dopamina é um importante neurotransmissor do SNC, estando presente em grande proporção no corpo estriado, uma parte do sistema motor extrapiramidal, relacionada à coordenação do movimento, e em algumas partes do sistema límbico. Atualmente, são conhecidos cinco tipos de receptores da dopamina (D1 - D5,), porém, somente os mecanismos de transdução dos receptores D1, D2, e D5 estão totalmente esclarecidos.

Com base na hipótese de que drogas de abuso aumentam a atividade locomotora, por meio de mecanismos que estão relacionados ao reforço (via da dopamina mesolímbica), vários estudos foram desenvolvidos para investigar os efeitos do etanol sobre a via de recompensa.

Basicamente, o principal sistema envolvido na via de recompensa é o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico _ corpos celulares localizados na área tegumental ventral, com projeções no núcleo accumbens (Nacc), no tubérculo olfatório, no córtex frontal, na amígdala e na área septal. Dentre essas estruturas, as que projetam ao Nacc formam o núcleo central do sistema de recompensa (Moreau, 1996).

Sabe-se, portanto, que, pelo menos em parte, o álcool estimula o sistema de recompensa atuando sobre o sistema nervoso dopaminérgico central (Koob, 1992a; Samsom e Harris, 1992) e que a dopamina está envolvida na mediação da estimulação locomotora induzida por essa droga. Um perfil importante é que essa atividade locomotora parece estar freqüentemente associada ao bloqueio de receptores D2 da dopamina, visto que o haloperidol e outros antagonistas D2 reduzem a hiperatividade induzida com baixas doses de etanol (Broadbent et al., 1995).

Pelo fato de que o haloperidol possui afinidade pelos receptores s, a1 e 5HT2, além dos receptores D2/D3 da dopamina, outros trabalhos têm utilizado drogas mais específicas.

Dessa forma, estudos recentes têm demonstrado que a tiaprida, antagonista seletivo de receptores D2/D3 da dopamina, bloqueia a hiperatividade induzida por etanol, sem potenciar seus efeitos sedativos, sugerindo que esses receptores estão envolvidos na mediação do efeito estimulante do etanol e que outros mecanismos, não-dopaminérgicos, podem estar relacionados com a sedação produzida por etanol (Grant, 1994).

Entretanto, com relação aos receptores D1 da dopamina, o SCH23390 também inibe a hiperatividade induzida por etanol, nas doses que não afetam a locomoção espontânea, sugerindo um efeito específico desse antagonista. Pelo fato desse efeito inibitório ser revertido, com doses maiores de etanol, é confirmada a presença de antagonismo do tipo competitivo nessa interação farmacológica (Cohen et al., 1997).

Com base nos dados acima relacionados, tanto o haloperidol quanto a tiaprida bloqueiam os efeitos estimulantes do etanol, sugerindo que essas drogas possam ter efeitos benéficos em pacientes alcoólatras, por interferirem no efeito reforçador do álcool. Entretanto, a tiaprida pode ser melhor tolerada pelo fato de ter uma atividade depressora pequena e não interagir com os efeitos depressivos do etanol.

Por outro lado, tem sido observado, recentemente, um aumento da afinidade de [3H]SCH23390, antagonista seletivo de receptores D1, aos seus sítios, no corpo estriado, durante a exposição crônica ao etanol e na síndrome de abstinência, sugerindo a mediação da via dopaminérgica estriatal nas respostas à intoxicação por etanol (Martin et al., 1997)

Autores:

Universidade do Vale do Itajaí
Endereço para correspondência:
Alvorita Leite Bittencourt
Departamento de Ciências Farmacêuticas
Bloco 13, Itajaí, SC
E-mail: alvorita@zaz.com.br

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