RESUMO

O diagnóstico do alcoolismo ainda é fundamentado na informação verbal do paciente ao seu médico. Inúmeros marcadores biológicos do alcoolismo vêm sendo pesquisados nas últimas décadas. São parâmetros laboratoriais que podem fornecer informações a respeito de consumo e abstinência _ denominados marcadores de situação, ou podem, teoricamente, apontar para uma tendência ao alcoolismo e a problemas relacionados ao álcool _ denominados marcadores de tendência. Nesta revisão, apresentamos os marcadores biológicos mais estudados e aplicáveis à prática clínica, como instrumento auxiliar no diagnóstico e tratamento do alcoolismo.

Unitermos: Alcoolismo; Marcadores biológicos; Consumo de álcool; Abstinência de álcool; Parâmetros laboratoriais, Revisão.

INTRODUÇÃO

O alcoolismo ainda é uma condição identificada basicamente pela informação verbal fornecida pelo paciente e/ou familiares ao seu médico. Uma boa entrevista25 abrange a história de consumo pregressa, a quantidade de ingestão, os sintomas, a caracterização de síndrome de abstinência, as doenças mentais e orgânicas associadas, a concomitância de tabagismo e outras drogas, história familiar correlacionada e o grau de dependência.

Entretanto, a base dessa metodologia diagnóstica é a cooperação do entrevistado. Com freqüência, os pacientes não irão relatar o consumo real de álcool e existe uma tendência a minimizar os sintomas correlacionados. A entrevista perde sua eficácia especialmente para indivíduos em graus iniciais de problemas relacionados ao álcool.

Os marcadores biológicos do alcoolismo9 são parâmetros laboratoriais que visam complementar o diagnóstico mais objetivamente. O marcador ideal seria aquele não-invasivo, barato, de fácil realização em qualquer laboratório, altamente sensível e específico, não influenciado por estado nutricional ou por hepatopatia coexistente. Deveria persistir alterado por alguns dias após a abstinência, ter vida média previsível, alterando-se a cada retomada de ingestão alcoólica, correlacionar-se com intensidade, duração de consumo alcoólico e não sofrer alteração por outras drogas.

Os marcadores de situação identificam o bebedor-problema, quantificam consumo e confirmam abstinência alcoólica em resposta ao tratamento. Os marcadores de tendência, por sua vez, caracterizam a predisposição biológica ao alcoolismo geneticamente determinada.

Na presente revisão, daremos enfoque aos marcadores biológicos do alcoolismo mais aplicáveis à prática clínica rotineira2,7,14,28,44,46,61,67.

MARCADORES DE SITUAÇÃO DO ALCOOLISMO

O ideal seria aquele que fosse não-invasivo, barato, de fácil realização em qualquer laboratório, que tivesse elevada sensibilidade e especificidade, não sendo influenciado pelo estado nutricional nem por outra hepatopatia coexistente, que persistisse alterado durante, pelo menos, alguns dias após a abstinência e tivesse uma vida média previsível, alterando-se a cada retomada de ingestão alcoólica, correlacionando-se com intensidade e duração de consumo alcoólico, e que não sofresse interferência dos medicamentos utilizados no tratamento. Inúmeros marcadores têm sido estudados; abordaremos a seguir os de utilidade na prática clínica.

a) GAMA-glutamil-transpeptidase (GGT)

A GGT é provavelmente a mais utilizada dentre os marcadores, pela sua sensibilidade elevada e pela facilidade de sua determinação. Entretanto, eleva-se em muitas outras condições, sendo, portanto, pouco específica, e as principais causas associadas a resultados falso-positivos para alcoolismo são as drogas indutoras do sistema enzimático do citocromo P450 _ como anticonvulsivantes, aminofilina, digitálicos e as hepatopatias das mais diversas etiologias, além de condições como obesidade, diabetes, pancreatites e insuficiência cardíaca, dentre outras9,45.

A ingestão de álcool provoca elevação de GGT mesmo em voluntários sãos, contudo é maior nos alcoolistas crônicos e em indivíduos com hepatopatia. Essa elevação de GGT ocorre em 30% a 90% dos alcoolistas crônicos e está relacionada à indução enzimática e à lesão dos hepatócitos9,11,16,20,21,45,49,62 .

A abstinência acompanha-se de uma redução progressiva da GGT sérica, normalizando-se ao fim de 6 a 8 semanas. Os níveis de GGT podem permanecer discretamente elevados se houver alguma hepatopatia 29,34,57.

b) Volume corpuscular médio eritrocitário (VCM)

O VCM encontra-se elevado em alcoolistas e em hepatopatas, sem anemia17.

Isso ocorre por diversos fatores6,31,32,37: devido à hemólise acentuada das hemácias, à deficiência de folato e a uma toxicidade direta do álcool sobre a medula. Mesmo no indivíduo bem nutrido, pode haver síndrome carencial de ácido fólico, porque o álcool prejudica a sua biodisponibilidade18.

É uma prova sensível, barata, de fácil execução. O VCM normaliza-se após 3 a 4 meses de abstinência e volta a se elevar se houver recaída. A elevação está claramente associada à ingestão de quantidades moderadas a grandes de álcool. A sensibilidade é de cerca de 30% e a especificidade em torno de 95%. O valor preditivo positivo é de 70%, e esse valor aumenta para 85% se houver diminuição após 10 dias de abstinência alcoólica11,16,53,68.

c) Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase mitocondrial (ASTm)

Essas enzimas são um bom índice do dano ao hepatócito, mas não existe correlação do nível de enzimas com o grau de lesão21. Os níveis de AST costumam elevar-se mais que os de ALT, provavelmente porque no alcoolismo há deficiência de piridoxina, co-fator necessário à síntese de ALT15. Utilizamos a fórmula nAST / nALT, em que n significa o número de vezes de aumento das enzimas AST e ALT em relação ao valor máximo normal. Quando essa relação é maior ou igual a 1,5, é sugestiva de alcoolismo; se maior que 2, altamente indicativa13.

A ASTm está aumentada em indivíduos alcoolistas, apresenta pico de elevação precoce após a ingestão de álcool e reduz-se à metade após 7 dias de abstinência. A sensibilidade varia entre 65% a 85%. Não há consenso a respeito da relação n ASTm/; nAST total alguns autores afirmam que haveria maior sensibilidade36,39,48,61.

d) Transferrina deficiente em carboidratos(TDC)

Isoformas da transferrina deficientes em carboidratos estão presentes em maior quantidade na vigência de alcoolismo. Esse tem sido o marcador bioquímico para monitorização de consumo alcoólico mais promissor e mais estudado na literatura recente28,30,36,43,61,69.

A TCD apresenta sensibilidade entre 50% e 80% e especificidade entre 80% e 100%, sendo este o marcador que melhor se correlaciona com consumo alcoólico19,28,56,60,63. São fatores relacionados a valor maior valor preditivo positivo: sexo masculino, idade mais jovem, tabagismo e consumo alcoólico crônico4,30,46,69,71. Quando há consumo alcoólico, mesmo em níveis baixos, permanece alterado ainda por três semanas, e a elevação da TDC é proporcional ao grau de consumo, seja aguda ou cronicamente5,28.Esses resultados podem ser falseados em condições de deficiência de transferrina total, como na gestação e em algumas hepatopatias65.

e) Associação entre os marcadores

A associação entre os diferentes marcadores, de maneira geral, eleva a sensibilidade dos métodos9,41,59.Isso ocorre especialmente quando se associa TDC com GGT, que são fatores independentes entre si: a sensibilidade atinge 95% para detecção do alcoolismo no sexo masculino e até 70% no sexo feminino4,27,28,30,45,58. Na avaliação de van Pelt69, essa associação pode atingir um valor preditivo positivo de 100%. Já o AST e a GGT têm boa correlação entre si, e por isso essa associação não eleva tanto a sensibilidade43.

MARCADORES DE TENDÊNCIA AO ALCOOLISMO

Diversos estudos sugeriram que a diminuição da atividade da monoamino-oxidase plaquetária marcasse uma população mais vulnerável ao alcoolismo, mas essa hipótese não está totalmente confirmada3,28,51,52,66. O aspecto genético também vem sendo muito enfatizado1,8,12,22,23,33,55, especialmente com os avanços da biologia molecular da última década.

CONCLUSÃO

Para o diagnóstico de alcoolismo e monitorização da abstinência, dispomos de diferentes exames laboratoriais simples que podem adicionar informações à entrevista que o profissional da saúde faz ao paciente e a seu acompanhante. Dentre os marcadores já conhecidos desde a primeira metade deste século, ainda hoje são de grande utilidade o VCM, o AST, a ALT e, em especial, a GGT. Dentre os desenvolvidos nos últimos 15 anos, destacam-se a AST mitocondrial e a TDC. Buscando fidedignidade, o melhor de que podemos dispor hoje é a associação dos marcadores, especialmente GGT com TDC.

A quase totalidade da literatura deste tema traz dados de populações masculinas e jovens, pelo fato de ser esse o perfil mais freqüente do alcoolista. Ainda precisamos caracterizar marcadores mais eficientes para as populações feminina, idosa e usuária concomitante de outras drogas. Os trabalhos deparam-se com a dificuldade de se definir o padrão-ouro do consumo alcoólico; muitas vezes, utiliza-se a entrevista, a qual, justamente por ser deficiente, havia gerado a necessidade de se buscar o marcador biológico. Outra dificuldade é a adesão do paciente à pesquisa ao longo do tempo, visto que, com freqüência, tem uma vida desregrada, com intercorrências mórbidas psíquicas e orgânicas.

Parece-nos essencial, ainda, uma boa relação médico-paciente, em que o médico consiga extrair as informações com o máximo de fidedignidade na entrevista, já que os marcadores têm um papel coadjuvante.

Precisamos buscar, também, um melhor conhecimento da fisiopatologia do álcool no organismo humano, a fim de obtermos marcadores biológicos cada vez mais confiáveis.

Quanto aos marcadores de tendência, ainda não dispomos de nenhum utilizável na prática clínica. Mas seria pouco viável realizar uma ação profilática discriminativa, voltada para os indivíduos de risco, por ser o álcool uma droga extremamente acessível em quase todo o mundo. Além disso, criar-se-ia um ambiente propício à discriminação social dos "pré-alcoolistas". A necessidade, o valor prático e ético deste conhecimento, portanto, permanece questionável.

AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Flair José Carrilho, pelas correções e sugestões.

Autores:

1 Médica, pós-graduanda da Disciplina de Gastroenterologia da FMUSP.
2 Médica residente da Disciplina de Gastroenterologia da FMUSP.

Endereço para correspondência:
Disciplina de Gastroenterologia Clínica do HCFMUSP, Instituto Central, 9º andar
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 _ Cerqueira César
CEP 05403-000 _ São Paulo, SP
E-mail: mailto:marta@netpoint.com.br

REFÊRENCIAS

1. Agarwal, D.P. _ Molecular genetic aspects of alcohol metabolism and alcoholism. Pharmacopsychiatry 30 (3): 79-84, 1997.
2. Allen, J.P.; Fertig, J.B.; Litten, R.Z. et al. _ Proposed recommendations for research on biochemical markers for problematic drinking _ Alcohol Clin Exp Res 21 (2): 244-7, 1997.
3. Anthenelli, R.M.; Smith, T.L.; Craig, C.E. et al. _ Platelet monoamino-oxidase activity levels in subgroups of alcoholics: diagnostic temporal and clinical correlates _ Biol Psychiatry 38 (6): 361-8, 1995.
4. Anton, R.F. & Moak, D.H. _ CDT and GGT as markers of heavy alcohol consumption: gender differences _ Alcohol Clin Exp Res 18 (3): 747-54, 1994.
5. Anton, R.F. _ The use of CDT as an indicator of alcohol consumption during treatment and follow-up _ Alcohol Clin Exp Res 20 (8 Suppl): P54A-56A , 1996.
6. Bianco, A. & Jolliffe, N. _ The anemia of alcohol addicts _ Am J Med Sci 196: 414-20, 1938.
7. Borg, S. _ Treatment of alcohol dependence: experiences of using biological markers in monitoring and prevention of relapse _ Alcohol Alcohol 31 (6): 621-4, 1997.
8. Buck, K.J. (1995) _ Strategies for mapping and identifying quantitative trait loci specifying behavioral responses to alcohol _ Alcohol Clin Exp Res 19 (4): 795-801, 1996.
9. Caballería, J. _ Diagnóstico de alcoholismo. Marcadores biológicos. In: Rodés, J. & Chantar, C. (eds.) _ Actualidades en Gastroenterología y Hepatología . JR Prous Editores, pp. 145-154, 1995.
10. Castelli, W.P.; Doyle, J.T.; Gordon, T. et al. _ Alcohol and blood lipids _ Lancet II: 153-5, 1977.
11. Chick, J.; Kreitman, N. & Plant, M. _ Mean cell volume and gamma-glutamul-transpeptidase as markers of drinking in working men _ Lancet: 1249-51, 1981.
12. Cohen, H.L.; Porjesz, B.; Begleiter, H. & Wang, H. _ Neuroeletric correlates of response production and inhibition in individuals at risk to develop alcoholism _ Biol Psychiatry 42 (1): 57-67, 1997.
13. Cohen, J.A. & Kaplan, M.M. _ The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease _ Dig Dis Sci 24: 835-8, 1979.
14. Conigrave, K.M.; Saunders, J.B. & Whitfield, J.B. _ Diagnostic tests for alcohol consumption _ Alcohol Alcohol 30 (1): 13-26, 1995.
15. Diehl, A.M.; Potter, J.J.; Boitnott, J. et al. _ Relationship between piridoxal 5'-phosphate deficiency and aminotransferase levels in alcoholic hepatitis _ Gastroenterology 86: 632-6, 1986.
16. Eckardt, M.J.; Ryback, R.S.; Rawlings, R.R. et al. _ Biochemical diagnosis of alcoholism. A test for the discriminating capabilities of gamma-glutamyl transpeptidase and mean corpuscular volume _ JAMA 246: 2707-2710, 1981.
17. Eichner, E.R. & Hillman, R.S. _ The evolution of anemia in alcoholic patients _ Am J Med 50 (2): 218-32, 1971.
18. Eichner, E.R. & Hillman, R.S. _ Effect of alcohol on serum folate level _ J Clin Invest 52 (3): 584-91, 1973.
19. Elomace, W.; Loyttyniemi, E.; Karkkainen, P. et al. _ Biological markers of alcohol consumption and effect of calcitonin in non alcoholicmen: a prospective, double-blind study _ Alcohol Clin Exp Res 20 (5): 830-5, 1996.
20. Garvin, R.B.; Foy, D.W. & Alford, G.S. _ A critical examination of gamma-glutamyl transpeptidase as a biochemical marker for alcohol abuse _ Addict Behav 6: 377-83, 1981.
21. Gluud, C.; Andersen, I.; Deitrichson, O. et al. _ Gamma-glutamyltransferase, aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase as markers of alcohol consumption in out-patient alcoholics _ Eur J Clin Invest 11: 171-6, 1981.
22. Goldman, D.; Urbanek, M.; Guenter, D. et al. _ Linkage and association of a functional DRD2 variant [ser311cys] and DRD2 markers of alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians _ Am J Med Genet 74 (4): 386-94, 1997.
23. Gran, C. _ Genetics of alcoholism: an int perspective _ Alcohol Clin Exp Res 20 (8 Suppl): P78A-81A , 1996.
24. Grande, L.; Monforte, R.; Ros, E. et al. _ High amplitude contractions in the middle third of the oesophagus: a manometric marker of alcoholism? _ Gut 38 (5): 655-62, 1996.
25. Grant, B.F.; Hartford, T.C.; Dawson, D.A. et al. _ The alcohol use disorders and associated disabilities interview schedule (AUDADIS): reliability of alcohol and drug modules in a general population sample _ Drug and Alcohol Dependence 39: 37-44, 1995.
26. Helander, A.; Beck, O. & Borg, S. _ The use of 5-hydroxytryptophol as an alcohol intake marker _ Alcohol Alcohol Suppl 2: 497-502, 1994.
27. Helander, A.; Carlsson, A.V. & Borg, S. _ Longitudinal comparison of CDT and GGT: complementary markers of excessive alcohol consumption _ Alcohol Alcohol 31 (1): 101-7, 1996.
28. Helander, A.; Tabakoff, B. & WHO/ISBRA Study Centres _ Biochemical markers of alcohol use and abuse: experiences from the pilot study of the WHO/ISBRA collaborative project on state and trait markers of alcohol _ Alcohol and Alcoholism 32 (2): 133-144, 1997.
29. Horner, F.; Kellen, J.A.; Kingstone, E. et al. _ Dynamic changes of serum gamma-glutamyl transferase in chronic alcoholism _ Enzyme 24: 217-223, 1979.
30. Huseby, N.E.; Nilssen, O.; Erfurth, A. et al. _ CDT and alcohol dependency: variation in response to alcohol intake among different groups of patients _ Alcohol Clin Exp Res 21 (2): 201-5, 1997.
31. Jandl, J.H. _ Hematologic changes in chronic liver disease _ J Gastroent 30: 46-50, 1958.
32. Killbridge, T.M. & Heller, P. _ Determinants of erythrocyte size in chronic liver disease _ Blood 34: 739-46, 1969.
33. Koechling, U.M.; Amit, Z. & Negrete, J.C. _ Family history of alcoholism and the mediation of alcohol intake by catalase: further evidence for catalase as a marker of the propensity to ingest alcohol _ Alcohol Clin Exp Res 19 (5): 1096-104, 1995.
34. Kryszewski, A.; Bardzik, I.; Kilkowska, K. et al. _ Gamma-glutamyl transpeptidase activity in serum and liver in chronic alcoholism. Possible usefulness as a test of abstinence _ Acta Med Pol 18: 199-211, 1977.
35. Lelbach, W.K. _ Cirrhosis in the alcoholic and its relation to the volume of alcohol abuse _ Ann N Y A Sci 252: 85-105, 1975.
36. Lesch, O.M. & Walter, H. _ New `state'markers for the detection of alcoholism _ Alcohol Alcohol Suppl 1P: 59-62, 1996.
37. Lindenbaum, J. & Lieber, C.S. _ Hematologic effects of alcohol in man in the absence of nutritional deficiency _ N E J Med 281 (7): 333-8, 1969.
38. Lumeng, L. & Crabb, D.W. _ Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease _ Gastroenterology 107: 572-8, 1994.
39. Macchia, T.; Mancinelli, R.; Gentili, S. et al. _ Mitochondrial aspartate amino-transferase isoenzime: a biochemical marker for the clinical management to alcoholics? _ Clin Chim Acta 263(1): 79-96, 1997.
40. Meillet, D.; Labrousse, F.; Benoit, M.O. et al. _ Increased serum concentration of IgA2 subclass and IgA2/IgA1 ratio: specific markers of chronic alcoholic abuse? _ Eur J Clin Chem Clin Biochem 35(4): 275-9, 1997.
41. Mendelson, J.H. & Mello, N.K. _ Biologic concomitants of alcoholism _ The New England Journal of Medicine 301 (17): 912-21, 1979.
42. Michot, F. & Gut, J. _ Alcohol-induced bone marrow damage. A bone marrow study in alcohol-dependent individuals _ Acta Haemat 78 (4): 252-7, 1987.
43. Mihas, A. & Tavassoli, M. _ Laboratory markers of ethanol intake and abuse: a critical appraisal _ Am J Med Sci 303: 415-28, 1992.
44. Morgan, M.Y. _ Marker for detecting alcoholism and monitoring for continued abuse _ Pharmacol Biochem Behav 13 (Suppl.): 1-8, 1980.
45. Moussavian, S.N.; Becker, R.C.; Pipemeyer, J.L. et al. _ Serum gammaglutamyltranspeptidase and chronic alcoholism. Influence of alcohol ingestion and liver disease _ Dig Dis Sci 30: 211-4, 1985.
46. Mowe, M. & Bohmer, T. _ Increased levels of alcohol markers (GGT, MCV, ASAT, ALAT) in older patients are not related to high alcohol intaker [letter] _ J Am Geriatr Soc 44 (9): 1136-7, 1996.
47. Myrhed, M. & Bergström, K. _ Liver enzymes in alcohol-discordant twins _ Acta Med Scand 200: 87-91, 1976.
48. Nalpas, B.; Vassault, A.; Charpin, S. et al. _ Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism: diagnostic value and interpretation in a Liver Unit _ Hepatology 6: 608-14, 1986.
49. Orrego, H.; Blake, J.E. & Israel, Y. _ Relationship between gamma-glutamyl transpeptidase and mean urinary alcohol levels in alcoholics while drinking and after alcohol withdrawal _ Alcoholism Clin Exp Res 9: 10-13, 1985.
50. Parés, A. _ Epidemiología del consumo de alcohol y de la enfermedad hepática alcohólica. In: Rodés, J. & Chantar, C. (eds.) _ Actualidades en Gastroenterología y Hepatologia . JR Prous Editores, pp. 1-12, 1995.
51. Parsian, A.; Suarez, B.K.; Tabakoff, B. et al. _ Monoamino-oxidases and alcoholism: studies in unrelated alcoholics, normal controls and alcoholic families _ Alcohol Alcohol Suppl 2: 45-9, 1994.
52. Parsian, A.; Todd, R.D.; Cloninger, C.R. et al. _ Platelet adenyl-cyclase activity in alcoholics and subtypes of alcoholics _ WHO/ISBRA Study Clinical Centers _ Alcohol Clin Exp Res 20 (4): 745-51, 1996.
53. Pasqualetti, P.; Festuccia, V.; Mac Carone, C. et al. _ Diagnostic value of gamma-glutamyl-transpeptidase and the mean corpuscular volume in chronic hepatitis of alcoholic etiology _ Minerva Med 86 (10): 395-402, 1995.
54. Pequignot, G.; Chabert, C.; Eydoux, H. & Courcoul, M.A. _ Augmentation du risque de cirrhose en fonction de la ration d'alcool _ Revue de l'Alcoholisme 20: 191-202, 1974.
55. Reich, T. _ A genomic survey of alcohol dependence and related phenotypes: results from the collaborative study on thr genetics of alcoholism (COGA) _ Alcohol Clin Exp Res 20 (8 Suppl): 133A-137A , 1996.
56. Reinhardt, F.; Katalinic, A. & Neundorfer, B. _ Survey of alcohol drinking and results of studies of alcoholism biological markers within the scope of a neurologic occupational medicine study of industrial workers _ Versicherungsmedizin 48 (3): 101-3, 1996.
57. Rosalki, S.B. & Rau, D. _ Serum gamma-gglutamyl transpeptidase activity in alcoholism _ Clin Chim Acta 39: 41-7, 1972.
58. Rosalki, S.B. _ Comparative sensitivity of CDT and GGT _ Alcohol Alcohol 31 (3): 305-6, 1996.
59. Rubio, C.; Gil, V.; Aparicio, J.M. et al. _ Diagnostic efficiency of biological markers of alcohol consumption for the detection of excessive drinkers _ An Med Interna 13 (6): 274-8, 1996.
60. Sadler, D.W.; Girela, E. & Pounder, D.J. _ Post morten markers of chronic alcoholism _ Forensic Sci Int 82 (2): 153-63, 1996.
61. Sharpe, P.C.; McBride, R. & Archbold, G.P. _ Biochemical markers of alcohol abuse _ QJM 89 (2): 137-44, 1996.
62. Shaw, S. & Lieber, C.S. _ Mechanism of increased gammaglutamyl transpeptidase after chronic alcohol consumption. Hepatic microsomal induction rather than dietary imbalance _ Subst Alcohol Actions Misuse 1: 423-8, 1980.
63. Sillanaukee, P. _ Laboratory markers of alcohol abuse Alcohol _ Alcohol 31 (6): 513-6, 1996.
64. Sorensen, A.T.; Orholm, M.; Bentsen, K.D. et al. _ Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictor of development of cirrhosis _ Lancet 11: 241-4, 1984.
65. Sorvajawi, K.; Blake, J.E.; Israel, Y. & Niemela, O. _ Sensitivity and specificity of CDT as a marker of alcohol abuse are significantly influenced by alterations in serum transferrin: comparison of 2 methods _ Alcohol Clin Exp Res 20 (3): 449-54, 1996.
66. Stalenheim, E.G.; von Knorring, L. & Oreland, L. _ Platelet monoamino-oxidase activity as a biological marker in a Swedish forensic psychiatric population _ Psychiatric Res 69 (2-3): 79-87, 1997.
67. Tabakoff, B. & Songier, M. _ The WHO/ISBRA study on state and trait markers in alcoholism: progress report _ Alcohol Clin Exp Res 20 (8 Suppl): 243A-247A, 1996.
68. Unger, K.W. & Johnson Jr., D. _ Red blood cell mean corpuscular volume: a potential indicator of alcohol usage in a working population _ The Am J Med Sci 267 (5): 281-9, 1974.
69. van Pelt, J. _ Carbohydrate-deficient transferrin: a new biochemical marker for chronic excessive alcohol consumption _ Ned Tijdschr Geneeskd 141 (16): 773-7, 1997.
70. Worrall, S.; Jersey, J.D.; Wilce, P.A. et al. _ Studies on the usefulness of acetaldehyde-modified proteins and associated antibodies as markers of alcohol abuse _ Alcohol Alcohol Suppl 2: 503-7, 1994.
71. Yersin, B.; Nicolet, J.F.; Dercrey, H. et al. _ Screening for excessive alcohol drinking. Comparative value of CDT, GGT and VCM _ Arch Intern Med 155 (17): 1907-11, 1995.