Descrição:
O glutamato (GLU) é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro de mamíferos. Os receptores do GLU são classificados em ionotrópicos ou metabotrópicos. A interferência do GLU no desenvolvimento neural, na plasticidade sináptica, no aprendizado e na memória, na epilepsia, na isquemia neural, na tolerânciaUma diminuição de resposta a uma dose de determinada subs­tância que ocorre com o uso continuado da mesma. No consumidor freqüente ou de grandes quantidades de bebidas alcoólicas (ou de outras drogas), por exemplo, são necessárias doses mais elevadas de álcool para alcançar os efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas. Tanto fatores psicológicos como psicossociais podem contribuir para o desenvolvimento da tolerância, que pode ser física, comportamental ou psicológica. Com respeito aos fatores fisiológicos, pode desenvolver-se tanto a tolerância metabólica como a funcional, isoladas ou conjuntamente. Aumentando-se a taxa de metabolismo da substância, o organismo pode ser capaz de eliminar a substância mais rapidamente. A tolerância funcional é definida pela diminuição da sensibilidade do sistema nervoso central à substância. A tolerância comportamental é uma mudança no efeito da droga como resultado de aprendizado ou de alterações ambientais. A tolerância aguda é uma acomodação rápida, temporária, ao efeito de uma substância após uma única dose. A tolerância reversa, também conhecida como sensibilização, refere-se a uma condição na qual a resposta a uma substância aumenta com o uso repetido.A tolerância é um dos critérios para a síndrome de depen­dência. e na dependência(F1x.2)Em termos gerais, o estado de necessidade ou dependência de alguma coisa ou alguém para apoio, funcionamento ou sobrevivência. Quando aplicado ao álcool e outras drogas, o termo implica a neces­sidade de repetidas doses da droga para sentir-se bem ou para evitar sensações ruins. No DSM-IIIR, a dependência é definida como “um conjunto de sintomas cognitivos, comportamentais e psicológicos que indicam que uma pessoa tem o controle do uso da substância psico­ativa prejudicado e persiste nesse uso a despeito de conseqüências adversas”. Equivale aproximadamente à síndrome de dependência da CID-10. No contexto da CID-10, o termo dependência refere-se de maneira geral a qualquer dos elementos da síndrome. O termo é freqüentemente usado como equivalente de adicção e de alcoo­lismo.Em 1964 uma Comissão de Peritos da OMS introduziu “depen­dência” em substituição a adicção e hábito10. O termo pode ser usado de maneira genérica em relação a todas as drogas psicoativas (depen­dência de drogas, dependência química, dependência do uso de subs­tância), ou referir-se especificamente a uma droga em particular ou a uma classe de drogas (p.ex., dependência de álcool, dependência de opióide). Embora a CID-10 descreva dependência em termos aplicá­veis a todas as classes de drogas, há diferenças entre os sintomas de dependência característicos das diferentes drogas.De forma não qualificada, dependência refere-se a ambos os elementos físicos e psicológicos. A dependência psicológica ou psíquica refere-se à vivência de controle prejudicado sobre o beber ou o uso da droga (veja craving, compulsão), ao passo que a depen­dência fisiológica ou física refere-se à tolerância e aos sintomas de abstinência (veja também neuro-adaptação). Em discussões de orien­tação biológica, dependência é freqüentemente usada com referência à dependência física apenas.Ainda no contexto psicofarmacológico, emprega-se também dependência ou dependência física num sentido mais limitado para referir-se exclusivamente ao desenvolvimento de sintomas de absti­nência que seguem uma interrupção do uso de droga. Neste sentido restrito, a dependência cruzada é vista como complementar a tole­rância cruzada, e ambas definições referem-se somente à sintomato­logia física (neuroadaptação). a drogasUm termo de uso variado. Em medicina, refere-se a qualquer substância com o potencial de prevenir ou curar doenças ou aumentar o bem estar físico ou mental; em farmacologia, refere-se a qualquer agente químico que altera os processos bioquímicos e fisiológicos de tecidos ou organismos. Portanto, droga é uma substância que é, ou pode ser, incluída numa farmacopéia. Na linguagem comum, o termo se refere especificamente a drogas psicoativas e em geral ainda mais especificamente às drogas ilícitas, as quais têm um uso não médico além de qualquer uso médico. As classificações profissionais (por exemplo: “álcool e outras drogas”) normalmente procuram indicar que a cafeína, o tabaco, o álcool e outras substâncias de uso habi­tual não médico sejam também enquadradas como drogas, na medida em que elas são consumidas, pelo menos em parte, por seus efeitos psicoativos., na dor neuropática, na ansiedadeAnsiedade, ânsia ou nervosismo é uma característica biológica do ser humano, que antecede momentos de perigo real ou imaginário, marcada por sensações corporais desagradáveis, tais como uma sensação de vazio no estômago, coração batendo rápido, medo intenso, aperto no tórax, transpiração etc. e na depressão tem limitado o uso de compostos que agem nos receptores de GLU, quando existe a necessidade de ações mais seletivas dessas drogasDrogas. Dados pré-clínicos em roedores e humanos têm mostrado que compostos que reduzem a ativação do GLU, pelo bloqueio dos seus receptores ou através da redução da sua liberação dos terminais, produzem um perfil ansiolítico em modelos de ansiedade. A aplicação desses compostos em áreas específicas do cérebro, envolvidas na mediação do comportamento defensivo, tal como a substânciaVeja droga psicoativa. cinzenta periaquedutal dorsal, também reproduzem o mesmo perfil ansiolítico de ação. O conhecimento crescente acerca da neurotransmissão pelo GLU e o desenvolvimento de compostos mais seletivos atuantes nesta neurotransmissão, renovaram a atenção para esse sistema neurotransmissor como alvo molecular possível para uma nova classe de drogas no tratamento de condições neuropsiquiátricas. Embora incompleta, esta revisão tenta atrair a atenção para a importância de estudos colaborativos entre clínicos e pesquisadores de ciências básicas na geração de idéias para alvos potenciais no desenvolvimento de novos compostos ansiolíticosDrogas contra a ansiedade. Veja sedativos/hipnóticos.. e desta maneira contribuir para a compreensão das bases biológicas da ansiedade.

Descritores: Glutamato.
Ansiedade. Labirinto em Cruz Elevado. Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal. Drogas Ansiolíticas.

Abstract:
Glutamate (GLU) is the main excitatory neurotransmitter in the mammalian brain. GLU receptors are classified as ionotropic (iGLUR) or metabotropic (mGLUR). The GLU interference with neural development, synaptic plasticity, learning and memory, epilepsy, neural ischemia, drug addiction, tolerance, neuropathic pain, anxiety and depression, has limited the use of compounds acting on GLU synapses, when there is a need for a selective effect for these drugs. Pre-clinical data in rodents and humans subjects has shown that compounds that reduce GLU activation either by blocking its receptors or by reducing its release from terminals elicit an anxiolytic profile of action in models of anxiety. When applied to specific brain areas involved in the mediation of defensive behavior, such as the periaqueductal gray matter, these compounds also replicate the same anxiolytic-like profile. The increasing knowledge about GLU neurotransmission and the development of more selective GLU-acting compounds have renewed attention towards this neurotransmismiting system as a possible target for new classes of drugs for the treatment of neuropsychiatric conditions. Although not complete this review tried to draw attention to collaborative studies between clinicians and basic researchers that have provided insight for potential targets in the development of new anxiolytic compounds thus contributing for the understanding of the biological basis of anxiety.

Keywords Glutamate. Anxiety. Elevated Plus-Maze model. Periaqueductal Gray Matter. Anxiolytic Drugs.

Introdução Farmacologia do Glutamato

As ações excitatórias do glutamato (GLU) são conhecidas desde os anos 50 ^1,2 . Experimentos realizados ao longo dos últimos anos têm comprovado o seu envolvimento com o desenvolvimento neural, a plasticidade sináptica, o aprendizado, a memória, o dano neuronal pós-isquemia ou hipoglicemia, a epilepsia e outras doenças Doença (do latim dolentia, padecimento) é uma condição anormal de um organismo que interfere nas funções corporais e está associada a sintomas específicos. Pode ser causada por fatores externos, como outros organismos (infecção), ou por desfunções ou malfunções internas, como as doenças autoimunes. A patologia é a ciência que estuda as doenças e procura entendê-las.Resulta da consciência da perda da homeostasia de um organismo vivo, total ou parcial, estado este que pode cursar devido a infecção, inflamação, isquémias, modificações genéticas, sequelas de trauma, hemorragias, neoplasias ou disfunções orgânicas. Distingue-se da enfermidade, que é a alteração danosa do organismo.O dano patológico pode ser estrutural ou funcional. O médico faz a História clínica e examina o paciente a procura de sinal (médico) e sintomas que definem a síndrome da doença, solicita os exame complementar conforme suas hipótese diagnóstica, visando chegar a um diagnóstico.O passo seguinte é indicar um tratamento. neurodegenerativas, a dependência e tolerância a drogas, a dor neuropática, a ansiedade e a depressão. ^3,4

Apesar da estimativa de que aproximadamente 50 bilhões de neurônios teriam capacidade para produzir o GLU, ⁵ somente nos anos 70 ^6-8 ficou comprovado seu papel como transmissor químico. Os níveis neurais de GLU são altos (10 mM) e constantes. Estão envolvidos em vários processos bioquímicos, tais como o metabolismo

• Artrite psoriática
• Diabetes
• Diabetes gestacional
• Diabetes insipidus



• Diabetes mellitus tipo 1
• Diabetes mellitus tipo 2
• Diabetes mellitus
• Artrose
• Cirrose hepática
• Enurese
• Hipertiroidismo
• Leucemia
• Leucemia mielóide aguda
• Mal de Alzheimer
• Acantose nigricans
• Anemia
• Cancer
• Doença de Creutzfeldt-Jakob
• Esôfago de Barrett
• Incontinência urinária
• Osteoartrite
• Acrocianose

energético, a síntese de ácidos graxos, a regulação dos níveis de amônia, a composição de proteínas e peptídeos. ⁹ Além disso, o GLU pode ser encontrado em vesículas sinápticas para ser liberado de maneira dependente de Ca ⁺⁺ ou como precursor do ácido gama aminobutírico (GABA) em sinapses inibitórias. O GLU é o aminoácido mais abundante na dieta. Contudo, não existem evidências de dano neural produzido pelo GLU ingerido por humanos.

O GLU é o principal transmissor excitatório do sistema nervoso central de mamíferos. ¹⁰ Conforme ilustrado na Figura 1, os seus receptores podem ser classificados genericamente como ionotrópicos (iGLU; ligados a um canal iônico) e metabotrópicos (mGLU; ligados a mecanismos intracelulares de transdução de sinal, via proteína G).

Os iGLU foram subseqüentemente classificados de acordo com o agonistaUma substância que age no receptor neuronal e produz efeitos semelhantes aos de uma substância de referência; por exemplo, a metadona é um agonista semelhante à morfina nos receptores de opióides. mais seletivo e subdivididos em: NMDA (n-metil-d-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpro-prionato) e cainato. Os iGLU são compostos por quatro ou cinco subunidades que, agrupadas, formam um poro central com condutância seletiva para Ca ⁺⁺ e Na ⁺ . O iGLU subtipo NMDA possui várias subunidades denominadas NR1 (onde se liga a glicina), NR2A-D (onde se liga o GLU) e NR3A-B. A combinação de duas subunidades NR1 com duas subunidades NR2 comporiam os receptores presentes em maior número no SNC. ¹¹

Figura 1 -
Receptoress ionotrópicos (iGLUR) e metabotrópicos (mGLUR) do
glutamato (GLU) e as composições das subunidades (adaptado de 14).

 

Os receptores AMPA são formados por subunidades GLUR1-4. ¹² Já os receptores cainato são formados por subunidades GLUR5-7 ou GLU_KA5-7, KA1-2 ou GLU _KA 1-2. ¹³

Os mGLU formam uma classe de oito receptores (mGLU1-8) classificados em três grupos (I, II e III) cujas ações são exercidas através da proteína G. Os receptores do grupo I (mGLU1 e mGLU5) são acoplados a proteína Gq que ativa cascatas de segundos mensageiros (fosfolipase C, etc.) promovendo a liberação de Ca ⁺⁺ de estoques intracelulares. Os receptores do grupo II (mGLU2 e mGLU3) e do grupo III (mGLU4, mGLU6, mGLU7 e mGLU8) são acoplados a proteína Gi, inibindo a formação de AMPc. ¹⁴

Uma característica dinâmica do funcionamento de uma sinapse glutamatérgica pode ser melhor apreciada na Figura 2. A liberação dependente de Ca ⁺⁺ de GLU endógeno poderá ativar todos iGLU e mGLU, dependendo da afinidade, da localização e das características intrínsecas de cada receptor. Assim, acredita-se que o GLU liberado ativa inicialmente os receptores AMPA e cainato que, apesar da baixa afinidade relativa pelo GLU, promoveriam a rápida despolarização da célula através da entrada de íons Na ⁺ e Ca ⁺⁺ . A despolarização parcial da membrana plasmática removeria o bloqueio exercido pelo íon Mg ⁺⁺ do interior do canal do receptor NMDA. Portanto, o GLU, ligando-se com alta afinidade na subunidade NR2 em associação com a glicina, ligada na subunidade NR1, promoveriam a entrada de Ca ⁺⁺ e Na ⁺ , contribuindo para a excitabilidade da célula. A ativação dos mGLU, por envolver a ativação de mensageiros intracelulares, se daria em velocidade muito mais lenta. Contudo, seus efeitos poderiam se dar em dois níveis, inibindo a excitação através de receptores dos grupos II e III ou aumentando a excitabilidade, através dos receptores do grupo I. A ativação dos mGLU (grupos II e III) com localização extra-sináptica promoveria a redução na liberação deste neurotransmissor. A ativação do mGLU1 e mGLU5 contribuiria para a ativação da membrana pós-sináptica, enquanto a estimulação do mGLU2 e mGLU3 inibiria a excitabilidade desta membrana. Um sistema de transporte seletivo de GLU para células gliais e para os neurônios reduziria as concentrações sinápticas do aminoácido. ^15,16 A conversão do GLU em glutamina e sua subseqüente captação neuronial poderiam, por sua vez, dar início à nova síntese de GLU e à nova liberação sináptica (Figura 2).

Abordagem experimental da ansiedade

Uma discussão sobre modelos animais de ansiedade não será abordada neste artigo. Porém, uma leitura mais detalhada poderá ser encontrada nas revisões feitas por Rodgers & Cole ¹⁷ e por Graeff & Zangrossi Jr. ¹⁸ Os comportamentos defensivos (CD) são as reações do organismo a perigos presentes ou potenciais. Os CD são modelados pela seleção natural e podem ser modificados para que atuem somente quando forem úteis. ¹⁹ Conexões neuroniais são selecionadas quando há detecção de pistas perigosas facilitando o aprendizado e a retenção permanente da informação. Os CD são ainda específicos para cada situação de perigo com amplitudes que podem variar de uma resposta de pânico em animais frente ao ataque de um predador até respostas mais sutis, como esquiva frente a perigos poten ciais. ¹⁹

 

SII 53

Figura 2 -
Ilustração da transmissão sináptica do glutamato (GLU) e das suas ações nos receptores
ionotrópicos AMPA, cainato e NMDA ou metabotrópicos mGLU.

 

Nesta linha de raciocínio, tem sido sugerido que transtornos de ansiedade são causados por uma detecção falha e conseqüentemente pela expressão inadequada dos CD. ^19-24 Os modelos animais de medo/ansiedade favoreceriam a expressão do CD frente a situações artificiais ou naturais de perigo. Os parâmetros fisiológicos e comportamentais comporiam a compreensão das bases biológicas subjacentes. Três medidas diretas são freqüentemente utilizadas para o estudo do CD: 1) As respostas motoras, representadas por atos e posturas em direção ao meio externo; 2) As respostas neurovegetativas representadas por vários mecanismos de adaptação ou de preparo do meio interno para dar suporte as respostas comportamentais; e 3) As relações morfo-funcionais de áreas encefálicas através de técnicas de neuro-imagem.

A participação da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd) no medo/ansiedade pode ser comprovada por vários experimentos mostrando que a administração sistêmica de drogas ansiolíticas como o clordiazepóxido, diazepamUma benzodiazepina comum. ou lorazepam reduzem o comportamento aprendido de atenuação ou de finalização da estimulação elétrica da SCPd. ^23,25 Os efeitos motivacionais aversivos dessa estimulação estão indicados nos seguintes fatos: 1) A SCPd seria um dos sítios de ação do efeito ansiolítico dos compostos benzodiazepínicosUm grupo de drogas estruturalmente relacionadas, usadas primordialmente como sedativos/hipnóticos, relaxantes muscu­lares e antiepilépticos, e outrora denominados de “tranqüilizantes menores”. Acredita-se que estes agentes produzam efeitos terapêu­ticos ao potencializar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibidor.Os benzodiazepínicos foram introduzidos para substituir os barbitúricos, como uma alternativa mais segura. Eles não suprimem o sono REM na mesma medida que os barbitúricos, mas tem um potencial significativo para induzir dependência e uso indevido.Os benzodiazepínicos de ação curta incluem o halazepam e o triazolam, ambos com início de ação rápida; o alprazolam, o flunitra­zepam, o nitrazepam, o lorazepam e o temazepam com início inter­mediário; e o oxazepam com início lento. Têm-se relatado amnésia anterógrada profunda (apagamento) e reações paranóides com o uso de triazolam, bem como insônia de rebote e ansiedade. Muito clínico tem encontrado problemas particularmente difíceis na interrupção do tratamento com o alprazolam.Os benzodiazepínicos de ação longa incluem o diazepam (com o mais rápido início de ação), o clorazepato (também de início rápido), o clordiazepóxido (início intermediário), o flurazepam (início lento) e o prazepam (início mais lento). Os benzodiazepínicos de ação longa podem produzir um efeito incapacitante cumulativo e tem maior proba­bilidade de causar sedação diurna e perturbações motoras que os agentes de ação curta.Mesmo em doses terapêuticas, a interrupção abrupta dos benzodiazepínicos induz uma síndrome de abstinência em até 50% das pessoas tratadas por seis meses ou mais. Os sintomas são mais intensos com as preparações de ação curta; com os benzodiazepí­nicos de ação longa os sintomas de abstinência aparecem uma ou duas semanas depois da interrupção e duram mais, mas são menos intensos. Como com outros sedativos, é necessário um programa de desintoxicação lenta para evitar complicações graves como as convulsões da abstinência.Alguns benzodiazepínicos têm sido usados em combinação com outras substâncias psicoativas para acentuar a euforia, por exemplo, ex., 40-80 mg. de diazepam tomados logo antes ou imediatamente após uma dose de manutenção diária de metadona. Os benzodiazepí­nicos são, com freqüência, usados de indevidamente em combinação com o álcool ou na dependência de opióides (veja uso de múltiplas drogas).A superdose fatal é rara com qualquer benzodiazepínico, a menos que ele seja ingerido concomitantemente ao álcool ou outro depressor do sistema nervoso central.; ²³ 2) Animais são treinados a desligar (“switch off”) o estímulo elétrico aplicado na SCPd ²⁶ e 3) Relatos de disforia e pânico, associados ao aumento na freqüência respiratória em humanos submetidos à neurocirurgia. ²⁷ Deakin & Graeff ²⁸ propuseram que a SCPd seria responsável pela defesa contra predadores comandando respostas de fuga ou luta executadas em condições de medo extremo. Em resumo, esses estudos indicam que partes da SCP contêm elementos neurais responsáveis pela expressão coordenada da reação de defesa espontânea ou induzida artificialmente através da estimulação elétrica ou química. ^23,29

Em 1985, começamos a investigar os efeitos dos aminoácidos excitatórios (AAE) nos CD. Os resultados iniciais mostraram que o GLU aplicado na SCPd era capaz de evocar o CD em ratos, um efeito que poderia ser seletivamente bloqueado por antagonistaUma substância que neutraliza os efeitos de outra. Do ponto de vista farmacológico, um antagonista interage com um receptor para inibir a ação de agentes (agonistas) que produzem efeitos específicos, fisiológicos ou comportamentais, mediados por aquele receptor. de AAE. ^30,31 Antagonistas de AAE aplicados na SCPd foram também eficazes em bloquear o CD evocado a partir da estimulação elétrica desta região, sugerindo um papel fisiológico para esta transmissão química na mediação das respostas defensivas. Em uma abordagem experimental etológica, utilizando o paradigma gato-rato, mostramos que antagonistas de AAE injetados por via sistêmica eram capazes de atenuar a expressão do CD após a retirada do gato, sem contudo interferir no CD durante a exposição ao predador. ³²

O labirinto em cruz elevado (LCE; Figura 3) é o modelo animal de ansiedade mais utilizado no mundo. Um levantamento feito através do sítio da internet, web of science (a partir do portal CAPES: www.periodicos.capes.gov.br), mostrou que, de 1984 até o ano de 2002, foram produzidos aproximadamente 2.200 trabalhos científicos indexados utilizando ou citando o LCE, dos quais 250 feitos no Brasil. Ao longo desses anos, os resultados obtidos em experimentos que utilizaram este modelo têm contribuído para o desenvolvimento de novos compostos ansiolíticos, para o conhecimento das bases neurobiológicas da ansiedade e, mais recentemente, na avaliação da emocionalidade de animais submetidos a técnicas de deleção gênica. ^33,34 O modelo do LCE assenta-se no comportamento exploratório espontâneo de roedores em um ambiente com dois níveis de maior (braços abertos) ou menor (braços fechados com paredes) característica aversiva. Esse fato gera inicialmente um conflito aproximação-esquiva aos braços abertos, resultado da tendência exploratória do roedor e do medo/novidade. Handley & Mithani ³⁵ mostraram que este tipo de labirinto era sensível a drogas ansiolíticas (maior atividade nos braços abertos) e ansiogênicas (menor atividade nos braços abertos), o que foi confirmado por vários pesquisadores. ¹⁷ Alguns fatos notáveis mostram que neste modelo os animais apresentam: 1) Aumento na corticosterona plasmática; 2) Analgesia bloqueada por drogas ansiolíticas; 3) Aprendizado de uma resposta de esquiva; e 4) Aumento na atividade de neurônios em áreas envolvidas com as respostas de medo/ansiedade, tais como amígdala, hipotálamo e SCPd, entre outras. ²⁹

 

Figura 3 -
Diagrama ilustrativo do modelo do labirinto em cruz elevado (LCE)
para ratos, com as principais características físicas e principais
parâmetros de medidas em uma sessão de 5 min de duração.

 

Tabela 1 -
Efeito de drogas glutamatérgicas sobre o comportamento de ratos no modelo do labirinto em cruz elevado.

Droga	Mecanismo de ação	Administração/Via	Efeito	Referência
Glutamato	Agonista	Intra-SCPd	ansiogênico	29
NMDA	Agonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiogênico	45
		Intra-SCPd	ansiogênico	29
Glicina	Agonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiogênico	36,37
D-serina	Agonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiogênico	36
AP-5	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	45
AP-7	Antagonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiolítico	46
		Intra-SCP ventral	ansiolítico	47
MK-801	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	47
Memantina	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	40
HA-966	Antagonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiolítico	37
ACPC	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	49
diCl-quinurênico	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	50
L701324	Antagonista NMDA/Glicina-B	Sistêmica	ansiolítico	51
7-Cl-quinurênico	Antagonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiolítico	52
Ác. quinurênico	Antagonista NMDA/Glicina-B	Intra-SCPd	ansiolítico	53
LY326325	Antagonista AMPA	Sistêmica	ansiolítico	51
NBQX	Antagonista AMPA/cainato	Intra- acúmbens	ansiolítico	54
CNQX	Antagonista AMPA/cainato	Intra-SCPd	ansiolítico	55
LY354740	Agonista mGLU2/3	Sistêmica	ansiolítico	42
MPEP	Antagonista mGLU5	Sistêmica	ansiolítico	56

SCP = substância cinzenta periaquedutal; SCPd = substância cinzenta periaquedutal dorsal.

 

A partir de 1990, iniciamos nossos estudos utilizando o LCE como modelo experimental. O conjunto de resultados obtidos mostrou que antagonistas do receptor subtipo NMDA (AP7, HA966, ácido 7Cl-quinurênico, ácido quinurênico) produziam aumentos nas atividades dos braços abertos do LCE, sugestivo de efeito ansiolítico, confirmando resultados obtidos com outros antagonistas NMDA administrados por via sistêmica (Tabela 1). Por outro lado, agonistas ligantes da subunidade NR2 (GLU, NMDA) ou NR1 (glicina, D-serina) do receptor NMDA produziram efeitos ansiogênicos, quando microinjetados na SCPd. ^29,36,37 Evidências do envolvimento da SCPd no efeito de compostos ansio-seletivos foram obtidas em um estudo onde microinjeções do antagonista competitivo do sítio receptor de glicina na SCPd aboliram os efeitos ansiogênicos do pentilenotetrazol, aplicado pela via intraperiatoneal. Já as microinjeções de glicina na SCPd reduziram os efeitos ansiolíticos do diazepam injetado pela via sistêmica, mostrando que a atividade excitatória do receptor glutamatérgico na SCPd pode influenciar no efeito ansiolítico de compostos do tipo benzodiazepínicos. ³⁸ Dados de outros laboratórios têm confirmado e ampliado esses resultados, mostrando o perfil geral no qual compostos antagonistas dos iGLU e dos mGLU, do grupo I e agonistas dos mGLU, grupo II, possuiriam efeitos ansiolíticos no modelo do LCE (ver Tabela 1).

A Transmissão glutamatérgica como alvo terapêutico

Com base nos dados obtidos através da experimentação animal e em humanos sobre a importância da transmissão pelo GLU presente de maneira ubíqua no SNC e seu papel mediador na SCPd, uma região encefálica envolvida na expressão de CD em animais e na expressão do pânico em humanos, ²⁷ vários autores têm sugerido a transmissão glutamatérgica como um alvo estratégico para o tratamento de várias condições neuropsiquiátricas (Tabela 2). ³

O interesse por novos compostos ansiolíticos justifica-se pelo fato de que os ansiolíticos atualmente em uso na clínicaClínica médica, no Brasil, também conhecida como Medicina Interna e Clínica geral, é a especialidade médica que trata de pacientes adultos, atuando principalmente em ambiente hospitalar. Inclui o estudo das doenças de adultos, não cirúrgicas, não obstétricas e não ginecológicas, sendo a especialidade médica a partir da qual se diferenciaram todas as outras como Cardiologia e Pneumologia.No Brasil, o especialista em Clínica médica deve cumprir, além do curso de Medicina, dois anos de Residência médica.Em Portugal, trata-se de um termo actualmente a cair em desuso. Em sua substituição, surgiu a Especialidade de Medicina Geral e Familiar, mais abrangente e de natureza diferente.

1. Clínica
2. Angiologia
3. Cardiologia
4. Dermatologia
5. Endocrinologia
6. Gastroenterologia
7. Geriatria
8. Hematologia
9. Infectologia
10. Nefrologia
11. Neurologia
12. Pediatria
13. Pneumologia
14. Psiquiatria
15. Reumatologia

apresentam efeitos colaterais que limitam sua utilização. No caso dos compostos benzodizepínicos, os efeitos colaterais, tais como a sedação e a dependência ou mesmo a incapacitação para o trabalho ou os estudos, são determinantes para a não adesão ao tratamento. Para os antidepressivosUm grupo de substâncias psicoativas prescritas para o trata­mento dos transtornos depressivos; também são usados em outras condições, tais como o transtorno do pânico. Há três classes princi­pais: os antidepressivos tricíclicos (quer são principalmente inibidores da recaptura de noradrenalina); os agonistas de receptores e bloque­adores da recaptura da serotonina; e os inibidores da monoamino-oxidase, menos comumente prescritos. Os antidepressivos tricíclicos têm um risco de abuso relativamente baixo, mas algumas vezes são usados sem finalidade terapêutica por seus efeitos psíquicos imediatos. Desenvolve-se tolerância aos seus efeitos anticolinérgicos, mas não está esclarecido se ocorre uma síndrome de dependência ou uma síndrome de abstinência. Por estas razões, o uso impróprio de antidepressivos está incluído na categoria F55 da CID-10, abuso de substâncias que não produzem dependência. e a buspironaUm ansiolítico não-benzodiazepínico. Considera-se atualmente que tem um potencial de dependência desprezível.Veja também:sedativo/hipnótico, a latência para o efeito clínico de 3-4 semanas, pode limitar seu uso em casos que exijam intervenção mais aguda. Assim, neste cenário, vários autores têm relatado que alguns compostos glutamatérgicos poderiam ter utilidade em intervenções imediatas sendo possivelmente desprovidos de efeitos sedativos ou de indução de dependência.

 

Tabela 2 -
Fármacos com ações nas sinapses glutamatérgicas e possíveis indicações terapêuticas nos transtornos de ansiedade e depressão.

Fármaco	Mecanismo de Ação	Utilização clinica	Referências
Lamotrigina	Inibidor de liberação de glutamato	Depressão bipolar/ Transtorno de estresse pós-traumático	58,59
Riluzole	Inibidor de liberação de glutamato	Ansiedade	61,62
Topiramato	Antagonista AMPA e cainato	Transtorno de estresse pós-traumático	60
LY354740	Agonista mGLU2/3	Ansiedade/ Pânico	44,57
Memantina e Amantadina	Bloqueador do canal iônico- NMDA	Ansiedade/Depressão	39,40,63

 

Contudo, os efeitos psicotomiméticos da quetamina e da fenciclidina(PCP)Uma substância psicoativa com efeitos depressores, estimu­lantes, analgésicos e alucinógenos sobre o sistema nervoso central. Foi introduzida na clínica como um anestésico dissociativo, mas seu uso foi abandonado devido à ocorrência freqüente de uma síndrome aguda manifestada por desorientação, agitação e delirium. Parece ser útil no tratamento de acidentes vasculares cerebrais. A PCP é relativa­mente barata e fácil de sintetizar, tem sido utilizada como droga ilícita desde os anos 1970. Substâncias relacionadas que produzem efeitos semelhantes compreendem o dexoxadrol e a quetamina.O uso ilícito da PCP se faz por via oral, endovenosa ou por aspiração, mas geralmente é fumada; os efeitos começam em 5 minutos e têm seu pico em 30 minutos. Inicialmente o usuário sente euforia, calor corporal, formigamento, sensação de flutuação e um sentimento de um isolamento sereno. Podem surgir alucinações visuais e auditivas, assim como alterações da imagem corporal, percepções distorcidas do tempo e do espaço, delírios e desorga­nização do pensamento. Hipertensão, nistagmo, ataxia, disartria, esgares, sudorese intensa, hiperreflexia, reatividade à dor diminuída, rigidez muscular, hiperpirexia, hiperacusia e convulsões são alguns dos sintomas neurológicos e psicológicos concomitantes e que estão relacionados com a dose.Os efeitos geralmente duram de 4 a 6 horas, embora alguns sintomas residuais possam levar vários dias para desaparecerem. Durante o período de recuperação imediata pode haver um compor­tamento autodestrutivo ou violento. Foram observados delirium, transtorno delirante e transtorno de humor causados pelo uso de PCP. Como no caso dos alucinógenos, não se sabe se tais transtornos são efeitos específicos da droga ou manifestação de uma vulnerabilidade pré-existente. Na CID-10, os transtornos relacionados à PCP estão classificados junto aos dos alucinógenos (F16).Sinonímia: pó de anjo., dois bloqueadores do canal iônico do receptor NMDA, desestimularam por muito tempo o desenvolvimento de medicamentos específicos para transtornos de ansiedade com ações sobre a transmissão glutamatérgica. Ao longo desses anos, os vários compostos desenvolvidos pela indústria farmacêutica com mecanismo de ação semelhante ao da quetamina (ex. Dizocilpina, Cerestat, Licostinel, Selfotel, D-CPP-ene) não eram desprovidos dos efeitos psicotomiméticos. Somente a memantina, patenteada em 1972 pela Merz, e a amantadina parecem ter alguma utilidade clínica, pois os efeitos psicotomiméticos podem ser evitados com aumentos gradativos da dose inicial por 3-4 semanas. ³⁹ Estudos pré-clínicos realizados em nosso laboratório mostraram um efeito ansiolítico seletivo da memantina na dose de 8 mg/kg, sem interferência no aprendizado. ⁴⁰ Em pacientes com demência, a memantina e a amantadina mostraram uma melhora na motivação, nos distúrbios emocionais e no comportamento social. ⁴¹

A abordagem mais recente envolvendo o GLU tem sido desenvolvida através da utilização de fármacos com ação nos receptores metabotrópicos. Particularmente, o composto da Eli Lilly, LY354740, que é um agonista do mGLUR2/3, tem mostrado em ensaios pré-clínicos em ratos e humanos efeitos ansiolíticos. ^42,43,44 Um trabalho realizado em 2002 mostrou em estudo duplo-cego que, de um grupo de 30 pacientes com transtorno de pânico submetidos a um ambiente com 35% CO2/65% O2, 67% daqueles que receberam o composto não responderam a um segundo desafio com o gás, contra 10% do grupo placebo. ⁶⁴ Para este composto não foram relatados até o momento os efeitos psicotomiméticos, comuns aos compostos antagonistas do GLU.

Conclusões

Dentre as novas abordagens para o tratamento farmacológico dos transtornos de ansiedade, compostos com ação na transmissão pelo GLU começam a ser desenvolvidos. Eles apresentam como suporte uma compreensão cada vez maior da composição molecular dos receptores, dos mecanismos de regulação sináptica, da localização dos receptores no ambiente sináptico, da sua distribuição no SNC, da cinética de ativação dos vários subtipos de receptores e da sua possível participação em várias condições neuropsiquiátricas detectadas em modelos experimentais. O enorme espectro de funções atribuídas à transmissão pelo GLU sempre limitaram o uso de compostos antagonistas deste receptor. O desenvolvimento de compostos que interfiram nos receptores metabotrópicos (LY354740) ou que atuem seletivamente sobre uma composição de subunidades (p. ex. NR1-NR2B) com localizações mais seletivas em regiões envolvidas com CD (p. ex. amigdala, SCPd) ⁴ tem renovado as expectativas para o desenvolvimento de compostos para vários transtornos neuropsiquiátricos, incluindo os de ansiedade.

Autor:
Antonio de Pádua Carobrez

Departamento de Farmacologia/CCB,
Universidade Federal de Santa Catarina. Florianópolis, SC, Brasil

Correspondência:
Antonio de Pádua Carobrez Departamento de Farmacologia/CCB,
Universidade Federal de Santa Catarina Campus Universitário - Trindade
88040-900 Florianópolis, SC, Brasil E-mail: adepadua@farmaco.ufsc.br

 

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