Resumo

Este artigo procura examinar a questão da herdabilidade nasVeja teor alcoólico no sangue. dependências químicas. Através da revisão de estudos em famílias, em gêmeos e de adoção, encontramos evidências para afirmar a importância dos fatores genéticos na transmissão da vulnerabilidade às dependências. Essa transmissão pode ser melhor compreendida através de um modelo epigenético de desenvolvimento do transtorno onde condições biológicas hereditárias associem-se a situações ambientais ao longo da vida para a produção da dependência. Neste artigo apresentamos essas condições biológicas intermediárias vinculadas ao alto risco para dependência, focadas no caso do álcoolNa terminologia química, os álcoois constituem um nume­roso grupo de compostos orgânicos derivados de hidrocarbonetos que contém um ou mais grupos hidroxila (-OH). O etanol (ou álcool etílico, C2H5OH) é um dos membros dessa classe de compostos, e é o principal ingrediente psicoativo das bebidas alcoólicas. Por extensão, o termo “álcool” também é usado para referir-se a bebidas alcoólicas.O etanol resulta da fermentação de açúcar produzida por lêvedos. Em condições normais, as bebidas produzidas por fermentação têm uma concentração de álcool que não ultrapassa 14%. Na produção de álcoois por destilação, ferve-se uma mistura fermentada e o etanol que se evapora é recolhido como um condensado quase puro. Além do seu uso para consumo humano, o etanol é também usado como combustível, como solvente e na manufatura química (veja álcool impróprio para o consumo humano).O álcool absoluto (etanol anidro) é o etanol contendo não mais do que 1% de água por massa. Nas estatísticas sobre produção ou consumo de álcool, o álcool absoluto refere-se ao conteúdo de álcool (como 100% de etanol) das bebidas alcoólicas.Do ponto de vista químico, o metanol (CH3OH), também conhecido como álcool metílico e álcool de madeira (ou de amido), é o mais simples dos álcoois. É usado como um solvente industrial e também como um adulterador para desnaturar o etanol e torná-lo impróprio para o consumo (bebidas metiladas). O metanol é altamente tóxico; dependendo da quantidade consu­mida, pode produzir turvação da visão, cegueira, coma e morte.Outros álcoois impróprios para o consumo, com efeitos poten­cialmente nocivos, são consumidos ocasionalmente, como, p.ex., o isopropanol (álcool isopropílico, freqüente em desinfetantes) e etilenoglicol (usado como anticongelante em automóveis).O álcool é um sedativo/hipnótico com efeitos semelhantes aos dos barbitúricos. Além dos efeitos sociais do uso, a intoxi­cação pelo álcool pode resultar em envenenamento e até morte; o uso excessivo e prolongado pode resultar em dependência ou numa ampla variedade de transtornos mentais orgânicos e físicos.Os transtornos mentais e de comportamento decorrentes do uso de álcool (F10) são classificados como transtornos decor­rentes do uso de substância psicoativa na CID-10 (F10-F19).Veja também:cardiopatia alcoólica; cirrose alcoólica; dano cerebral associado ao álcool; delirium; encefalopatia de Wernicke; escorbuto; fígado gorduroso alcólico; gastrite alcoólica; hepatite alcoólica; miopatia relacionada com álcool ou drogas; neuro­patia periférica; pancreatite alcoólica; pelagra; pseudo-síndrome de Cushing; síndrome amnésica induzida por álcool ou droga; síndrome de deficiência de tiamina; síndrome fetal alcoólica. e da cocaínaUm alcalóide obtido das folhas de coca (Erythroxylon coca) ou sintetizado a partir da ecgonina ou de seus derivados. O hidrocloreto de cocaína era comumente usado como anestésico local em odonto­logia, oftalmologia e cirurgias de ouvido, nariz e garganta, dada a sua forte ação vasoconstritora que ajuda a reduzir as hemorragias locais.A cocaína é um poderoso estimulante do sistema nervoso central, usado sem indicação terapêutica para produzir euforia ou “ligação”; o uso repetido produz dependência. A cocaína ou “coca” é geralmente vendida como cristais brancos e translúcidos, ou em pó (“farinha” ou “pó”), freqüentemente adulterada com açúcares ou anestésicos locais. O pó é aspirado (“cheirado” ou “cafungado”) e produz efeitos imediatos (entre 1 a 3 minutos de latência) que duram em torno de 30 minutos.A cocaína pode ser ingerida oralmente, geralmente com álcool; os usuários de opióides e cocaína combinados geralmente os injetam por via intravenosa. Alguns elementos alcalinos (freebase) são utilizados para aumentar a potência da cocaína pela extração do alcalóide puro através da inalação dos vapores em cigarros ou narguilé (cachimbo de água). Uma solução aquosa de sal de cocaína é misturada com um álcali (como bicarbonato de sódio) e o extrato é obtido através de um solvente orgânico como o éter ou o hexano. O procedimento é peri­goso uma vez que a mistura é explosiva e altamente inflamável. Um procedimento mais simplificado que evita o uso de solventes orgânicos consiste em aquecer o sal de cocaína com bicarbonato de sódio; isto produz o crack.O crack ou “pedra” é uma cocaína alcaloidal (básica), um composto amorfo que pode conter cristais de cloreto de sódio. É um composto de coloração bege. Crack refere-se ao som de estalido provo­cado quando o composto é aquecido. Um efeito intenso ocorre de 4 a 6 segundos após a inalação do crack. Um sentimento de exaltação e de desaparecimento de ansiedade é vivenciado, junto com um exagerado sentimento de confiança e auto-estima. Há também uma perturbação do juízo crítico e o usuário tende a cometer atos irresponsáveis, ilegais ou perigosos, sem se preocupar com as conseqüências.A fala fica acelerada e pode se tornar desconexa e incoerente. Os efeitos agradáveis terminam em torno de 5 a 7 minutos, depois do que o humor rapidamente muda para depressão e o consumidor é compelido a repetir o processo de forma a recuperar a euforia do ápice. A superdose parece ser mais freqüente com o crack que com outras formas de cocaína.A interrupção do uso contínuo de cocaína é geralmente seguida por uma crise que pode ser vista como uma síndrome de abstinência, na qual a exaltação dá lugar à apreensão, depressão profunda, sono­lência e inércia.Podem ocorrer reações tóxicas agudas tanto no consumidor de cocaína principiante quanto no inveterado. Essas reações incluem delirium semelhante ao pânico, hiperpirexia, hipertensão (algumas vezes com hemorragia subdural ou subaracnóide), arritmias cardí­acas, infarto do miocárdio, colapso cardiovascular, convulsões, estado de mal epiléptico e morte. Outras seqüelas neuropsiquiátricas incluem uma síndrome psicótica com delírios paranóides, alucinações visuais e auditivas e idéias de auto-referência. “Luzes na neve” (snow lights) é o termo usado para descrever alucinações ou ilusões que lembram o brilho do sol nos cristais de neve. Foram descritos efeitos terato­gênicos, incluindo anormalidades do trato urinário e deformidade dos membros. Os transtornos por uso de cocaína estão entre os trans­tornos por uso de substâncias psicoativas incluídas na CID-10 (classificadas em F14).. Por fim, descrevemos os estudos moleculares que vêm estabelecendo associações entre polimorfismos e as dependências, com relevo para o sistema dopaminérgico.

Descritores

Dependência de drogasUm termo de uso variado. Em medicina, refere-se a qualquer substância com o potencial de prevenir ou curar doenças ou aumentar o bem estar físico ou mental; em farmacologia, refere-se a qualquer agente químico que altera os processos bioquímicos e fisiológicos de tecidos ou organismos. Portanto, droga é uma substância que é, ou pode ser, incluída numa farmacopéia. Na linguagem comum, o termo se refere especificamente a drogas psicoativas e em geral ainda mais especificamente às drogas ilícitas, as quais têm um uso não médico além de qualquer uso médico. As classificações profissionais (por exemplo: “álcool e outras drogas”) normalmente procuram indicar que a cafeína, o tabaco, o álcool e outras substâncias de uso habi­tual não médico sejam também enquadradas como drogas, na medida em que elas são consumidas, pelo menos em parte, por seus efeitos psicoativos.; genética epidemiológica; genética molecular, álcool; cocaína; modelo epigenético

Abstract

We examined in this article the herdability of drug addiction. Family, twin and adoption sudies reviewed allow us to support the thesis of an important genetic component in drug addiction. The trasmission of this herdability occurs through a biological vulnerability associated to environmental factors, in a model called epigenetic. We also discuss the relationship between biological vulnerability and high-risk phenotypes, focusing on alcohol and cocaine. At the end, we present molecular genetic studies associated with these disorders.

Keywords

Drug addiction; genetic epidemiology; molecular genetics; alcohol; cocaine; epigenetic model

Introdução

O estudo do componente genético nas dependências químicas sofre da mesma dificuldade experimentada pelos demais transtornos da psiquiatriaPsiquiatria é uma especialidade da Medicina que lida com a prevenção, atendimento, diagnóstico, tratamento e reabilitação das doenças mentais em humanos, sejam elas de cunho orgânico ou funcional, tais como depressão, doença bipolar, esquizofrenia e transtornos de ansiedade.A meta principal é o alívio do sofrimento psíquico e o bem-estar psíquico. Para isso, é necessária uma avaliação completa do doente, com perspectivas biológica, psicológica, sociológica e outras áreas afins.Uma doença ou problema psíquico pode ser tratado através de medicamentos ou várias formas de psicoterapia.A avaliação psiquiátrica envolve o exame do estado mental e a história clínica. Testes psicológicos, neurológicos e exames de imagem podem ser utilizados na avaliação, assim como exames físicos. Os procedimentos diagnósticos variam mas os critérios oficiais estão descritos em manuais como a CID-10 da Organização Mundial de Saúde e o DSM-IV da American Psychiatric Association.: a indefinição fenotípica, ou seja, a dificuldade de delimitar fronteiras claras para as categorias di-agnósticas.¹No entanto, diversos estudos vêm examinando o tema, com resultados significativos, que apresentaremos mais abaixo. Apresentaremos os estudos divididos em dois grupos, os estudos epidemiológicos e os moleculares. Os primeiros fornecem a base empírica para a realização dos segundos, orientando quais fenótipos podem ser mais influenciados geneticamente e, assim, mais férteis para a análise molecular. Chamaremos inicialmente de dependências químicas o amplo e heterogêneo terreno que reúne as dependências a qualquer substânciaVeja droga psicoativa., lícita ou ilícita, de uso nocivo(F1x.1) (em inglês: harmful use)Um padrão de consumo de qualquer substância psicoativa que causa dano para a saúde. O dano pode ser físico (por exemplo, hepa­tite secundária ao uso de injeção de drogas) ou mental (por exemplo, episódios depressivos secundários à ingestão abundante de álcool). Comumente, mas não invariavelmente, o uso nocivo tem conseqüên­cias sociais adversas; no entanto apenas conseqüências sociais não são suficientes para justificar o diagnóstico de uso nocivo.O termo foi introduzido na CID-10 e suplantou o “uso não depen­dente” como formulação diagnóstica. O equivalente mais aproximado em outros sistemas diagnósticos (por exemplo, o DMS-IIIR) é abuso de substância, que usualmente inclui conseqüências sociais.Veja também:uso arriscado, já que há considerável sobreposição entre as diversas categorias nosográficas de dependência. No entanto, ao longo da exposição, lançaremos o foco à dependência de álcoolVeja dependência. e de cocaína, pelo número mais volumoso de estudos no primeiro caso e pela importância atual em termos de saúde pública no segundo caso, servindo ambos como modelos gerais para os grupos das dependências.

Estudos epidemiológicos

Os estudos epidemiológicos dividem-se em três modalidades, os estudos em famílias, em gêmeos e de adoção. Os primeiros demonstram uma agregação familiar sugestiva de algum componente genético. No entanto, são incapazes de decidir isoladamente se a agregação se dá por via genética ou pela via do ambiente compartilhado. Para aprimorar o exame desta distinção, são empregados os estudos em gêmeos e os de adoção. Os primeiros lançam mão do fato de gêmeos monozigóticos (MZ) compartilharem 100% de seus genes, ao passo que gêmeos dizigóticos (DZ) compartilham 50%, estando ambos sujeitos a influências ambientais semelhantes. Distintas prevalências de um determinado traço ou transtorno entre as duas espécies de gêmeos poderiam originar-se da diferença genética entre eles. Como a pressuposição fundamental de que os gêmeos ficam submetidos a influências ambientais semelhantes não pode ser determinada a priori, os estudos de adoção são necessários para o reforço da tese genética. Esses trabalhos examinam populações de risco genético (ex: filhos de alcoolistas) criados em ambientes distintos do familiar original (no caso de alcoolismo, por exemplo, adotivos criados desde poucos dias ou semanas de vida em lares sem história de problemas com o álcool). No caso de uma elevada prevalência do transtorno, pode-se afirmar a importância de fatores genéticos. A reunião de todas estas modalidades de estudos fornece sólida evidência para a aceitação ou refutação da importância da genética para o traço ou transtorno estudado.

Estudos em famílias

Os estudos em famílias vêm demonstrando com segurança a agregação familiar do alcoolismo, encontrando aumento de três a quatro vezes na prevalência de alcoolismo em parentes de primeiro grau de alcoolistas.²Entretanto, a relação entre a agregação para alcoolismo e outras drogasDrogas mostra um panorama menos definido. Alguns estudos encontraram um padrão de transmissão conjunta de dependência de álcool com dependência de outras drogas, como cocaína^3,4 ou heroínaVeja opióide.⁵, onde o risco de alcoolismo em parentes de primeiro grau é aumentado em familiares de dependentes de cocaína e heroína, enquanto outros acharam padrões específicos de agregação para cada droga: para opiáceos⁶, álcool, maconha, cocaína e nicotinaUm alcalóide que é a principal substância psicoativa do tabaco. Tem efeitos tanto estimulantes quanto relaxantes. Produz um efeito de alerta no eletroencefalograma e, em alguns indivíduos, um aumento na capacidade de focalização da atenção. Em outros, reduz a ansie­dade e a irritabilidade.A nicotina é utilizada sob forma de inalação da fumaça do tabaco ou como “tabaco sem fumaça” (tabaco de mascar), rapé ou goma de mascar com nicotina. Cada tragada de fumaça de tabaco inalada contém nicotina que é rapidamente absorvida através dos pulmões e chega ao cérebro em segundos. A nicotina provoca uma tolerância e uma dependência consideráveis. Devido ao seu rápido metabolismo, os níveis cerebrais de nicotina caem rapidamente e o fumante sente um desejo intenso (craving) de mais um cigarro, 30-45 minutos depois de fumar o último.No usuário de nicotina que se tornou fisicamente dependente, desenvolve-se uma síndrome de abstinência depois de algumas horas da última dose: necessidade imperiosa (craving) de fumar, irri­tabilidade, ansiedade, raiva, dificuldade de concentração, aumento do apetite, diminuição da freqüência cardíaca e, por vezes, dor de cabeça e perturbações do sono. O desejo intenso tem seu pico em 24 horas e declina ao longo de várias semanas, apesar de poder ser evocado por estímulos associados a hábitos de fumar anteriores.O tabaco contém várias outras substâncias além da nicotina. O uso prolongado do tabaco pode resultar em câncer do pulmão, cabeça ou pescoço, em doenças cardíacas, em bronquite crônica, em enfi­sema e em outros transtornos físicos.A dependência de nicotina (F17.2) está classificada na CID-10 como um transtorno por uso do tabaco em transtorno por uso de substância psicoativa..⁷Nesses casos o risco de desenvolvimento da dependência específica por cada droga, para um parente de primeiro grau, é significativamente maior que o risco para qualquer droga. Num estudo recente, Merikangas et al.,⁸encontraram evidências para dois padrões de transmissão: um específico para cada dependência e outro geral para todas, numa síntese que parece ser o melhor resumo dos estudos em famílias, onde a transmissão hereditária deva ocorrer dentro de um espectro que, num extremo acarrete uma vulnerabilidade geral para qualquer dependência e, no outro, proporcione condições para que uma forma específica de dependência se desenvolva.

Estudos em gêmeos

Diversos estudos encontraram influências genéticasDoenças congênitas (português brasileiro) ou doenças congénitas (português europeu) são aquelas adquiridas antes do nascimento ou até mesmo depois do mesmo, no primeiro mês de vida, seja qual for a sua causa. Dentre essas doenças, aquelas caracterizadas por deformações estruturais são denominadas usualmente por anomalias ou malformações congênitas.Malformação congênita é uma condição presente ao nascimento onde a hereditariedade não pode ser imediatamente excluída e não está necessariamente causando a anomalia que se apresenta . Pode ser definida portanto como qualquer defeito na constituição de algum órgão ou conjunto de órgãos que determine uma anomalia morfológica estrutural presente no nascimento por causa genética , ambiental ou mista.Essa definição abrange todos os desvios em relação à forma, tamanho, posição, número e coloração de uma ou mais partes do corpo capazes de ser averiguadas macroscopicamente ao nascimento e/ou por ser discreta que não tenha sido verificada na ocasião em que a criança nasceu e só se manifeste clinicamente mais tarde.Nesse sentido não se distingue de"erros inatos do metabolismo","enfermidades genéticas"ou"doenças congênitas"no sentido amplo de desvios do estado de saúde devido total ou parcialmente à constituição genética do indivíduo, embora a condição de deficiência (handicap), mesmo associado às malformações graves (com perda de função da área afetada), não correspondem exactamente à noção de ausência de saúde.Essas doenças, caso não sejam visíveis, podem ser descobertas através do"teste do pézinho", testes de screening (triagem) neonatal nos quais é recolhida uma gota de sangue do calcanhar do bebê (normalmente entre o quarto e o sétimo dia de vida). São exemplos de doenças congénitas os erros inatos do metabolismo tipo : fenilcetonúria, tirosinemia e homocistinúria.

• Acalvaria
• Acondroplasia
• Acromatopsia
• Anemia falciforme



• Doença de Von Gierke
• Fenilcetonúria
• Fibrose cística
• Glaucoma
• Hemofilia
• Hiperparatiroidismo
• Hipertensão arterial
• Mal de Parkinson
• Psoríase
• Sindrome de Alport
• Talassemia

moderadas ou fortes em alcoolismo para o sexo masculino, com estimativas de herdabilidade que variaram de 40% a 60%.^9-12A herdabilidade é um conceito epidemiológico que avalia, dentro de uma população, o quanto da variância de um traço ou transtorno é devido a fatores genéticos; portanto, não fornece informações a respeito da maneira como a transmissão genética se efetiva. Já para o sexo feminino resultados mais controversos foram encontrados, com estudos que mostraram importante contribuição genética^13,14 e um que não encontrou tal achado.¹⁵ No entanto, esse único estudo utilizou e pequena amostragem (31 MZ e 24 DZ), não podendo concluir se os resultados foram devidos a viés de seleção.

Os estudos para dependência de outras drogas encontraram diversos valores para a herdabilidade entre elas,^16-22 tendo nos extremos a menor herdabilidade específica para sedativos em mulheres (30%)²⁰ e a maior para abusoabuso (de drogas, de álcool, de substâncias, de produtos químicos ou de substâncias psicoativas)Um grupo de termos muito utilizado embora com significados variáveis. Na 3a. edição revista do Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Psiquiátrica Norte-Americana (DSM-III-R), “abuso de subs­tância psicoativa” é definido como “padrão desajustado de uso indicado pela continuação desse uso apesar do reconhecimento da existência de um problema social, ocupacional, psicológico ou físico, persistente ou recorrente, que é causado ou exacerbado pelo uso recorrente em situações nas quais ele é fisicamente arriscado”. Trata-se de uma categoria residual, ao qual é preferível o diagnóstico de dependência, quando for o caso. O termo “abuso” é algumas vezes utilizado de forma desaprovativa para designar qualquer tipo de uso, particularmente o de drogas ilícitas. Devido à sua ambigüidade, o termo não é usado na 10a. revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) (exceto no caso de substâncias que não produzem dependência; veja mais adiante); uso nocivo e uso arriscado são os termos equivalentes na terminologia da OMS, embora eles geralmente digam respeito apenas aos efeitos físicos e não às conseqüências sociais. O emprego de “abuso” também é desestimulado pelo Escritório de Prevenção do Abuso de Substâncias dos EUA, embora expressões como “abuso de substâncias” sigam sendo amplamente utilizadas na América do Norte, para se referir, de modo geral, aos problemas do uso de substâncias psicoativas.Em outros contextos, o abuso já indicou padrões de uso não-médico ou não aprovado, independentemente das conseqüências. Assim, a definição publicada em l969 pela Comissão de Peritos da OMS em Dependência de Drogas foi “uso excessivo de droga, persis­tente ou esporádico, inconsistente ou sem relação com a prática médica aceitável” (veja uso indevido de álcool ou droga). de cocaína em mulheres (79%).²¹ De uma maneira geral, pode-se afirmar a presença de componente genético em todas as dependências de drogas. Um estudo²³ encontrou evidências para uma vulnerabilidade comum para dependência de álcool e nicotina no sexo masculino.

 

Estudos de adoção

Esses estudos são, devido à sua capacidade de separar as influências genéticas das ambientais, os mais relevantes para o exame de uma atuação genética dentro de um transtorno. No entanto, as dificuldades próprias à realização de tais estudos fazem com que poucos tenham sido realizados. Os trabalhos que examinaram a questão em alcoolismo ou em dependência de outras drogas^24-27encontraram invariavelmente uma prevalência significativamente maior de dependência de álcool ou de drogas em filhos de pais biológicos com diagnóstico semelhante do que em controles, no sexo masculino e feminino.²⁸ Utili-zando-se de uma modelagem de dados mais complexa, Cadoret et al.²⁶demonstraram dois trajetos genéticos que levariam à dependência de álcool e outras drogas: um com proveniência direta de um pai com diagnóstico semelhante e o outro através de um diagnóstico paterno/materno de transtorno de personalidade anti-social; esses achados fornecem importante insumo para o exame de distintas vulnerabilidades para os transtornos, sendo fundamentais para guiar os estudos moleculares.

A complexidade da transmissão e o modelo epigenético

Se os estudos acima apresentados permitem concluir, de modo genérico, pela importância de fatores hereditários como causa de dependências químicas, eles pouco dizem a respeito dos modos de transmissão hereditária. A grande heterogeneidade dos resultados encontrados praticamente afasta um modelo de transmissão mendeliana para os transtornos, onde apenas um gene seria responsável pelo surgimento do transtorno. Pelo contrário, a variação de resultados inclui as dependências químicas no modelo das chamadas doenças Doença (do latim dolentia, padecimento) é uma condição anormal de um organismo que interfere nas funções corporais e está associada a sintomas específicos. Pode ser causada por fatores externos, como outros organismos (infecção), ou por desfunções ou malfunções internas, como as doenças autoimunes. A patologia é a ciência que estuda as doenças e procura entendê-las.Resulta da consciência da perda da homeostasia de um organismo vivo, total ou parcial, estado este que pode cursar devido a infecção, inflamação, isquémias, modificações genéticas, sequelas de trauma, hemorragias, neoplasias ou disfunções orgânicas. Distingue-se da enfermidade, que é a alteração danosa do organismo.O dano patológico pode ser estrutural ou funcional. O médico faz a História clínica e examina o paciente a procura de sinal (médico) e sintomas que definem a síndrome da doença, solicita os exame complementar conforme suas hipótese diagnóstica, visando chegar a um diagnóstico.O passo seguinte é indicar um tratamento. complexas, como diabetesDiabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por um aumento anormal da glicose ou açúcar no sangue. A glicose é a principal fonte de energia do organismo, mas quando em excesso, pode trazer várias complicações à saúde.Quando não tratada adequadamente, causa doenças tais como infarto do coração, derrame cerebral, insuficiência renal, problemas visuais e lesões de difícil cicatrização, dentre outras complicações.Embora ainda não haja uma cura definitiva para o Diabetes, há vários tratamentos disponíveis que, quando seguidos de forma regular, proporcionam saúde e qualidade de vida para o paciente portador.Atualmente, a Organização Mundial da Saúde estima que cerca de 240 milhões de pessoas sejam diabéticas em todo o mundo, o que significa que 6% da população tem diabetes.Segundo uma projeção internacional, a população de doentes diabéticos a nível mundial vai aumentar até 2025 em mais de 50%, para 380 milhões de pessoas a sofrerem desta doença crônica. ou hipertensão arterialA hipertensão arterial (HTA) ou hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma das doenças com maior prevalência no mundo moderno e é caracterizada pelo aumento da pressão arterial, medida com esfigmomanômetro ("aparelho de pressão"), tendo como causas a hereditariedade, a obesidade, o sedentarismo, o alcoolismo, o estresse e outras (veja causas de Hipertensão, mais abaixo). A sua incidência aumenta com a idade., que vêm recebendo especial atenção nos últimos anos. Nessas doenças, o efeito genético é proveniente de vários genes atuando em conjunto para a produção de uma situação de vulnerabilidade que, em conjunto com a ação ambiental, produzem o fenótipo final. Ou seja, a herdabilidade efetiva é das condições de vulnerabilidade, e não da doença ou transtorno em si. No caso das dependências químicas (lembrando que nos fixaremos aqui aos casos de álcool e cocaína) portanto, devemos falar, em nome do rigor lingüístico, de genética das condições de vulnerabilidade ou suscetibilidade. Este modelo, compreendendo a herança genética das vulnerabilidades e sua modulação ao longo dos anos pelos efeitos ambientais, é chamado de modelo epigenético.

Para o suporte sólido do modelo epigenético é necessário que estudos demonstrem o componente genético de outros fenótipos associados às dependências: os fenótipos de vulnerabilidade ou de alto risco, que apresentaremos a seguir.

Álcool

Diversas condições de suscetibilidade vêm sendo demonstradas para dependência de álcool, podendo ser grosseiramente repartidas em dois subgrupos: As relativas ao traço de personalidade e aquelas relacionadas à ação bioquímica da droga no organismo.

Cinco traços de personalidade vêm sendo relacionados à vulnerabilidade ao alcoolismo: a) nível de atividade comportamental; b) emotividade; c) capacidade de arrefecimento emocional; d) persistência da atenção e e) sociabilidade.

a) nível de atividade comportamental – evidências de distintas fontes correlacionaram esta variável com o risco aumentado para o desenvolvimento de alcoolismo. Estudos longitudinais,²⁹ retrospectivos³⁰ e mesmo de adoção^31,32 encontraram essa associação. Além disso, um estudo³³observou escores significativamente mais elevados de nível de atividade comportamental em filhos de alcoolistas em relação a filhos de não-alcoolistas. Mais recentemente, no único estudo onde o nível de atividade foi avaliado diretamente (e não por meio de escalas) através de um atígrafo ligado ao punho dos participantes, Moss et al.³⁴ confirmaram o resultado acima para filhos de alcoolistas ou abusadores de drogas em relação a não-alcoolistas/abusadores de drogas.

b) Emotividade – definindo esse traço como a propensão a grande reação emocional aos estímulos do ambiente, Sher et al.³⁵encontraram maior resposta emocional em filhos de alcoolistas em relação a não-alcoolistas, medido como escores para neuroticismo. No mesmo sentido, Finn et al.³⁶encontraram suscetibilidade aumentada para ativação do sistema nervoso autônomo em indivíduos de alto risco para desenvolvimento de alcoolismo.

c) Capacidade de arrefecimento emocional – um único estudo³⁷encontrou uma maior dificuldade, em jovens do sexo masculino de alto risco para alcoolismo, para retornar à linha de base emocional após ativação autonômica, indicando a possibilidade deste traço estar envolvido na vulnerabilidade ao alcoolismo.

d) Persistência da atenção – estudos demonstram a maior prevalência de distúrbios de atenção em populações de alto risco para desenvolvimento de alcoolismo,^38-40indicando um fator de vulnerabilidade. Ademais, uma investigação neurofisiológica encontrou alterações de onda P300 em filhos de alcoolistas,⁴¹ um marcadorVeja marcador biológico. fisiológico relacionado a mecanismos de atenção.

e) Sociabilidade – alguns estudos realizados em alcoolistas e indivíduos de alto risco e estudos prospectivos de pessoas que vieram a desenvolver alcoolismo demonstram variações na maneira de sociabilização que poderiam ser resumidas sob o nome de desinibiçãoUm estado de liberação das restrições internas sobre o compor­tamento de um indivíduo. A desinibição pode resultar da administração de uma droga psicoativa.A crença em que uma droga psicoativa, especialmente o álcool, induz farmacologicamente o comportamento desinibido, em geral é expressa na formulação fisiológica do século XIX sobre o desliga­mento das inibições localizadas “nos centros superiores da mente”. Quase qualquer adjetivo, desde “maligno” a “expressivo”, pode ser usado para descrever o comportamento atribuído ao efeito desinibi­tório. A expressão “teoria da desinibição” é usada para distinguir esta crença de uma perspectiva mais recente que afirma que os efeitos farmacológicos são fortemente mediados por expectativas culturais e pessoais e pelo contexto.Desinibição é também usado por neurofisiologistas e neurofar­macólogos para referir-se à remoção de uma influência inibitória em um neurônio ou circuito neuronal, em contraste com a estimulação direta desse neurônio ou circuito neuronal. Por exemplo, as drogas opióides deprimem a atividade de neurônios dopaminérgicos que normalmente exercem um efeito inibitório tônico na secreção de prolactina pelas células da hipófise. Assim, os opióides “desinibem” a secreção de prolactina e indiretamente causam uma elevação do nível de prolactina no plasma. comportamental, seja como agressivida⁴² busca de sensações,⁴³ impulsividade⁴⁴ ou inconformismo social. ⁴⁵

Ao lado dos traços de personalidade associados à vulnerabilidade, o componente bioquímico mais estudado é a variação das enzimas metabolizadoras do álcool no organismo. A enzima álcool desidrogenase é responsável pela metabolização de álcool a acetaldeídoO principal metabólito do etanol. O acetaldeído é formado pela oxidação do etanol, reação que é catalisada principalmente pela enzima álcool-desidrogenase. Ele é transformado (oxidado) em acetato pela enzima aldeído-desidrogenase. O acetaldeído é uma substância tóxica, envolvida na reação de rubor pelo álcool e em certas seqüelas físicas do consumo de álcool.Veja também:droga sensibilizadora ao álcool; dissulfiram. que, em altos níveis sanguíneos, provoca reações desagradáveis, como náuseas e vômitos. No entanto, os níveis de acetaldeído mantêm-se baixos devido à ação de outra enzima, a aldeído desidrogenase (ALDH). Essa enzima possui duas variantes (ALDH1 e ALDH2) geneticamente controladas, sendo que a ALDH2 é inativa biologicamente, o que faz com que os 10% da população asiática homozigota para este gene tenha intensos efeitos adversos, tornando-se protegida para o desenvolvimento de alcoolismo e com que menos de 10% de alcoolistas em população japonesa sejam heterozigotos para estes genes, comparados a 40% de heterozigose na população japonesa geral.⁴⁶ Outro fenótipo que vem sendo mais recentemente estudado, o nível de resposta ao álcool, traz perspectivas promissoras para o campo. Schuckit ⁴⁷ encontrou associação entre um menor nível de resposta aos efeitos do álcool e desenvolvimento de alcoolismo, abrindo terreno para que se iniciem estudos dos trajetos bioquímicos envolvidos nos efeitos do álcool, além da aldeído desidrogenase.

Uma outra estratégia que vem encontrando resultados interessantes é a de procurar vulnerabilidades em comum entre dependência de álcool, drogas e outros traços fenotípicos comportamentais. Assim, Comings et al.⁴⁸encontraram evidências para uma vulnerabilidade genética comum para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, gagueira, tiques, transtorno de conduta e obsessivo-compulsivo, mania, ansiedadeAnsiedade, ânsia ou nervosismo é uma característica biológica do ser humano, que antecede momentos de perigo real ou imaginário, marcada por sensações corporais desagradáveis, tais como uma sensação de vazio no estômago, coração batendo rápido, medo intenso, aperto no tórax, transpiração etc. generalizada e abuso de álcool. Nesse modelo, diversos transtornos da psiquiatria apresentariam uma base genética comum, ficando a cargo do desenvolvimento epigenético o papel da produção de um fenótipo ou de outro. Voltaremos a este estudo ao tratarmos dos estudos moleculares.

Cocaína

Ainda que nenhum estudo sobre investigação de vulnerabilidades específicas para dependência de cocaína tenha sido produzido, a evidência da validade da distinção dos abusadores de cocaína em tipos A e B,⁴⁹ extraídos de sistema tipológico validado para alcoolismo,⁵⁰permite algumas aproximações. Os dependentes de cocaína do tipo B, assim como no caso da dependência de álcool, apresentam uma maior prevalência de história familiar de abuso de substâncias, problemas prévios de personalidade e transtornos de comportamento na infância, levando a pensar num grupo de suscetibilidade geral a dependências químicas, resultado consoante ao encontrado nos estudos de adoção acima apresentados. Assim, é possível sustentar como hipótese que as características de traços de personalidade encontradas nos estudos de suscetibilidade a alcoolismo sirvam também para explicar ao menos uma parte da suscetibilidade à dependência de cocaína, ficando a outra parte devida às peculiaridades da ação bioquímica da droga no organismo. O único estudo que examinou dependência conjunta de álcool e de outras drogas para nível de ativação comportamental³⁴ confirmou esta hipótese. Ficam ainda em aberto os estudos que relacionam variações individuais na metabolização da cocaína. A aplicação da estratégia de uma vulnerabilidade comum a diversos fenótipos da psiquiatria encontrou suporte em um estudo⁵¹que encontrou suscetibilidade comum para a síndrome de Gilles de la Tourette, déficit de atenção e hiperatividade infantis e abuso de diversas drogas, incluindo cocaína.

A reunião de todos estudos reforça a hipótese de importante heterogeneidade etiológica para estes transtornos, podendo o seu desenvolvimento originar-se de diferentes vias bioquímicas, através de variados padrões de personalidade onde, em momento algum, a ação do meio ambiente, físico, psicossocial ou cultural, pode ser desprezada.

Estudos moleculares

Orientados pela força dos achados dos estudos epidemiológicos, que comprovam a existência de participação genética nos transtornos de dependência, e estimulados pelo avanço das técnicas em genética molecular, os pesquisadores vêm investindo com veemência nos estudos moleculares para abuso ou dependência de drogas. O primeiro artigo publicado com algum achado positivo, por Blum et al., em 1990,⁵² conheceu grande repercussão internacional e um precoce otimismo para

o encontro de um gene do alcoolismo. Estes autores encontraram associação entre uma variante do gene do receptor dopaminérgico D2 - D2A1- e alcoolismo. No entanto, o otimismo inicial logo foi atenuado pela incapacidade de outros centros em replicar o resultado,^53,54sugerindo que a resolução do problema não poderia resumir-se à procura de genes únicos. Dentro desta atmosfera de crescente complexidade, diversos estudos em genética molecular foram e estão sendo realizados, como apresentaremos a seguir.

Antes, no entanto, descreveremos as duas formas de realização de trabalhos em genética molecular: os estudos de ligação e os de associação. Nos primeiros, procuram-se genes de maior efeito, ou seja, para um determinado transtorno, busca-se aquele gene que possa ser capaz de, por si só, causar o desenvolvimento do distúrbio. Os estudos de associação investigam a participação de genes candidatos dentro do transtorno, ou seja, eles verificam em que percentual um determinado gene tem influência. É, portanto, o desenho mais apropriado para o estudo de fenótipos complexos, como o alcoolismo. Ainda que estudos de ligação na área de dependências químicas não devam ser integralmente desprezados (sobretudo na investigação de condições de suscetibilidade), nos limitaremos aqui a apresentar os estudos de associação pertinentes à área. Como esses trabalhos, em sua maioria, investigam dependências de várias drogas ao mesmo tempo, trataremos deles em conjunto, sempre indicando, quando possível, as diferenças encontradas para as singularidades de cada droga. Em nome da clareza de exposição, dividiremos os trabalhos por sistema fisiológico estudado.

a) Sistema dopaminérgico

É o mais estudado dentre os trajetos envolvidos no sistema de recompensa cerebral,⁵⁵ com destaque para a investigação de variações polimórficas nos genes de seus cinco tipos de receptores (DRD1; DRD2; DRD3; DRD4 e DRD5). Polimorfismos são variações na seqüência de bases de um determinado gene que podem acarretar diferenças em sua expressão e, por conseqüência, variações funcionais da proteína por ele gerada. Associações são encontradas entre determinados polimorfismos e dependência de drogas para todos os receptores.

DRD1 - Comings et al.⁵⁶ encontraram associação entre uma variação do gene para este receptor com diversos comportamentos impulsivos, incluindo abuso de drogasVeja abuso (de drogas, de álcool, de substâncias, de produtos químicos ou de substâncias psicoativas)..

DRD2 - devido à sua originalidade como primeiro achado positivo no campo do alcoolismo, a associação entre alelos desse gene e dependência de drogas vem sendo muito estudada, fornecendo os mais densos resultados de toda o campo de pesquisa. Em uma meta-análise compreendendo 15 estudos americanos e europeus, num total de 1.015 alcoolistas e 898 controle, Noble⁵⁷encontrou uma prevalência três vezes maior do alelo A1 desse gene em alcoolistas graves com relação a controles, ao passo que nenhuma diferença foi observada entre os controles e alcoolistas leves. Igualmente, encontrou associação entre o alelo B1 e dependência de álcool. Essas associações também foram encontradas por outros autores para dependência de cocaína⁵⁸ e abuso de polisubstâncias,^59,60 junto a comportamento agressivo.⁵¹ Entretanto, associações negativas também podem ser observadas.⁶¹

Esses resultados indicam fortemente a presença de variações funcionais produzidas pelos polimorfismos. Três estudos reforçam essa hipótese: Noble et al.,⁶²encontraram associação entre DRD2A1 e tempo de latência aumentado para ondas P300 em filhos de dependentes de álcool, em relação a controles, indicando um trajeto fisiológico para a atuação da herança dopaminérgica; Pohjalainen et al.,⁶³estudando voluntários saudáveis em uma população finlandesa, encontraram associação entre DRD2A1 e baixa disponibilidade de receptores D2; como a baixa disponibilidade de receptores D2 já foi associada a certos traços de personalidade,⁶⁴ esse achado reforça a hipótese da transmissão da herdabilidade através de traços de personalidade. Noble et al.,⁶⁵também analisando sujeitos sem diagnóstico de abuso de álcool ou drogas, acharam metabolismo

• Artrite psoriática
• Diabetes
• Diabetes gestacional
• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus tipo 1
• Diabetes mellitus tipo 2
• Diabetes mellitus
• Artrose
• Cirrose hepática
• Enurese
• Hipertiroidismo
• Leucemia
• Leucemia mielóide aguda
• Mal de Alzheimer
• Acantose nigricans
• Anemia
• Cancer
• Doença de Creutzfeldt-Jakob
• Esôfago de Barrett
• Incontinência urinária
• Osteoartrite
• Acrocianose

regional cerebral de glicose reduzido em portadores do alelo A1 desse receptor para áreas envolvidas no sistema de recompensa cerebral, como nucleus accumbens, ou reguladoras de função frontal, como córtex pré-frontal. Este trabalho traz importante colaboração para novos trabalhos no reconhecimento das diferenças individuais na suscetibilidade ao alcoolismo.

DRD3 - apesar de sua presença majoritária em regiões límbicas⁶⁶ e, portanto, possível papel na regulação de emoções,

o gene para este receptor ainda não recebeu muita atenção dos pesquisadores. Thome et al.⁶⁷encontraram prevalência significativamente maior do alelo A1 em pacientes alcoolistas em relação a controles, enquanto Parsian et al.⁶⁸ não encontraram nenhuma associação.

DRD4 - o interesse nesse gene vem do fato da observação de sua influência na gênese do distúrbio de atenção/hiperativida-de infantis,⁶⁹traço envolvido na vulnerabilidade às dependências. Os poucos estudos realizados investigando diretamente dependências são controversos, com associações negativas⁶⁸ e positivas⁷⁰ entre alelos longos (sete repetições) do gene e alcoolismo, no primeiro estudo, e dependência de opióides, no segundo caso.

DRD5 - o único estudo⁷¹examinando polimorfismos neste gene encontrou resultados interessantes. Como os receptores dopaminérgicos D5 expressam-se particularmente no hipocampo, região aparentemente envolvida nas respostas a novos estímulos,⁷²os autores testaram uma possível associação entre algum polimorfismo do gene e abuso de substâncias mediado pelo traço de personalidade de busca de novidade. Encontraram esse achado positivo para o sexo feminino, no primeiro estudo molecular destacando diferentes vias de vulnerabilidade entre os sexos.

b) Outros sistemas

A exigüidade do estudo dos outros sistemas cerebrais potencialmente envolvidos na dependência de drogas faz com que os coloquemos todos, momentaneamente, em uma única categoria, destacando os principais estudos. Kranzler et al.⁷³ encontraram modesta associação (p=0,03) entre alelos do gene do receptor opióide mu com dependência de álcool/drogas, enquanto três outros trabalhos foram incapazes de observar qualquer associação.^74-76 O sistema gabaérgico, principal sistema inibitório cerebral, recebeu atenção em dois estudos, um com resultados negativos⁷⁷ e outro com associação entre polimorfismo no subtipo alfa3 e alcoolismo .⁷⁸

Evidências preliminares de variantes do sistema adrenérgico,⁷⁹ serotoninérgico⁸⁰ e do gene da monoaminooxidase⁸¹ com dependência de álcool ou drogas, ou do gene da catecol-O-metiltransferase com comportamentos de risco para abuso de drogasAbuso de drogas,⁸² aguardam ulteriores investigações para a confirmação de seu papel.

c) Interação de genes

As chamadas doenças complexas têm como característica a intervenção de mais de um gene para a transmissão de sua herdabilidade. Um dos mecanismos pelo qual essa atuação conjunta de genes se dá é a chamada interação. Nesse mecanismo, a reunião de alguns genes específicos é capaz de produzir um fenótipo que, em ação isolada, tais genes não seriam capazes de gerar com tal intensidade; caracteriza menos uma atuação qualitativa, no sentido da existência ou não de algum traço, e mais um funcionamento quantitativo, onde o efeito (não patológico por si) de genes favorece o desenvolvimento do transtorno. Alguns trabalhos examinaram este efeito para as dependências. Noble et al.⁸³ investigaram a prevalência de variações polimórficas dos genes para receptores dopaminérgico (DRD2) e gabaérgico (subunidade beta3 - GABRB3); encontraram uma maior prevalência do alelo DRD2-A1 (já apresentado em estudos acima) e uma menor prevalência do alelo GABRB3-G1 em alcoolistas graves, quando comparados a controles sem o fenótipo, em análises separadas. Entretanto, ao analisar a combinação das duas variantes, o efeito sobre o risco de alcoolismo mostrou-se mais robusto, indicando a presença de interação. Num trabalho bastante criativo, Schuckit et al.⁸⁴investigaram interação de diferentes sistemas na gênese de um traço de vulnerabilidade do alcoolismo, o nível de resposta (NR) ao álcool. Para o alelo LL do gene do transportador de serotonina (5-HTT) e para o Pro/Ser do gene do receptor gabaérgico alfa6 (GABRA6), encontraram associação com baixo NR e maior prevalência de alcoolismo. Analisando os sujeitos portadores, ambos os polimorfismos encontraram o NR mais baixo e 100% (n=4) de história de alcoolismo, mais uma vez indicando efeito de interação na intensidade do fenótipo. Um trabalho⁴⁸detectou evidências de interação para alcoolismo e traços possivelmente envolvidos na suscetibilidade ao desenvolvimento de dependências. Os autores observaram efeito aditivo entre polimorfismos de três genes dopaminérgicos (DRD2; dopamina beta-hidroxilase-DbetaH e trasportador de dopamina-DAT1) e gagueira, transtorno de atenção/hipera-tividade infantis, transtorno de conduta e alcoolismo.

Conclusões

1. A mais forte conclusão da análise conjunta dos estudosepidemiológicos e moleculares é a presença notável de fatores hereditários na gênese do abuso ou dependência de drogas.
2. A heterogeneidade dos resultados em termos de definiçãodos limites dos fenótipos e mecanismos de transmissão hereditária indica o abuso ou dependência de drogas como resultante de uma complexa interação de fatores genéticos, psicossociais e culturais, melhor compreendida dentro de um modelo desenvolvimental de psicopatologia.⁸⁵
3. Os trajetos para o gênese do abuso/dependência de drogassão múltiplos, compreendendo caminhos específicos para cada droga e outros gerais para todas as drogas; possivelmente os casos individuais sejam misturas, em variadas proporções, destes distintos trajetos.
4. Além de trajetos gerais e específicos para a transmissãohereditária da vulnerabilidade a abuso ou dependência de drogas, coexistem suscetibilidades comuns a diversos fenótipos da psiquiatria; em alguns casos, não é possível rejeitar a hipótese da transmissão de traço comum a todos os transtornos psiquiátricos.
5. Não há genes únicos para abuso ou dependência de drogas,assim como não há evidência de genes exclusivos para este fenótipo. Pelo contrário, os estudos moleculares apontam para a transmissão genética (mediada por características de personalidade e diferentes reações individuais aos efeitos das drogas) de variações no balanço de sistemas de neurotransmissão e de metabolização bioquímica de drogas. A ação do meio ambiente sobre estas condições biológicas produz a expressão do fenótipo.
6. A variante menor do gene do receptor dopaminérgico DRD2,conhecida por DRD2-A1 representa um importante papel na transmissão da vulnerabilidade à dependência de drogas, assim como a outros fenótipos. Esta herdabilidade se dá provavelmente através de mecanismos neurofisiológicos que produzem variações funcionais nos sistemas cerebrais, acarretando padrões afetivos e neuropsicológicos vulneráveis ao surgimento do transtorno.
7. Evidências preliminares indicam um papel para outros genesdo sistema dopaminérgico, serotoninérgico, gabaérgico e opióide que, atuando em conjunto, podem elevar a suscetibilidade individual de seus portadores às dependências.
8. A força dos resultados acima revisados leva diretamente àquestão do tratamento para as dependências, por duas vias. Inicialmente, o reconhecimento gradual dos trajetos bioquímicos envolvidos na gênese e manutenção das dependências abre caminho para o aperfeiçoamento de psicofármacos que, atuando pontualmente em receptores e transportadores fundamentais ao processo, podem agir com mais eficácia sobre o transtorno.

Em segundo lugar, o reconhecimento, em nível molecular, das condições de vulnerabilidade para o transtorno permite ações preventivas sobre populações de risco, seja em evitar o contato com drogas, seja na redução dos traços de suscetibilidade.

Perspectivas futuras

Os estudos em genética de dependências químicas prometem resultados mais sólidos nos próximos anos, avançando através de certas alternativas metodológicas, em ação sinérgica. De um lado, a investigação mais detalhada de subfenótipos, ou seja, de condições neuropsicológicas e neurofisiológicas (incluindo estados subjetivos) associadas à vulnerabilidade; estes subfenótipos derivam de modo mais imediato de funções biológicas, tornando mais confiáveis os achados a eles associados, distintamente dos complexos construtos nosográficos da psiquiatria que, considerada a contínua ação do meio ambiente sobre a biologia, pouco dizem a respeito da base biológica dos transtornos psiquiátricos em geral. De outro lado, a investigação de efeitos de interação de certos agressores ambientais agindo sobre situações específicas de vulnerabilidade, gerando o transtorno. Em outras palavras, à medida que os pesquisadores da área forem abandonando as categorias diagnósticas estritas da psiquiatria e investigarem o fenômeno dos transtornos mentais como a composição de tendências neuropsicofisiológicas com fatores ecopsicossociais, as estratégias de pesquisa facilitarão a elucidação de diversos enigmas do setor, aí incluídas seguramente as dependências de drogas.

Autoria
Guilherme Peres Messas
Doutorando do Depto. de Psiquiatria da FMUSP, Pesquisador da Uniad (Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas da Unifesp/EPM)

Correspondência:
Guilherme Peres Messas

Instituto de Psiquiatria - Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n 05403-010
3o andar, sala 4051 São Paulo - SP Email: messas@netpoint.com.br

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Correspondência: Guilherme Peres Messas

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